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5、继发反应:
是由于药物的治疗作用所引起的不良后果,又称为治疗矛盾。
如广谱抗生素可引起菌群失调而致某些维生素缺乏进而引起出血和二重感染;
免疫抑制药降低机体的抵抗也可致二重感染;
阿司匹林诱发Reyes综合症等。
6、首剂效应:
某些药物在开始应用时,由于机体对药物的作用尚未适应,而引起较强烈的反应。
若一开始即按常规剂量常导致过度作用。
例如哌唑嗪、氯压定等按常用治疗量开始用药常致血压骤降反应。
对于这类药物,应用宜从小剂量开始,逐渐加量至常用量,以使机体适应。
7、停药综合症:
或称撤药反应。
由于药物较长期应用,致使机体对药物的作用已经适应,而一量停用该药,就会使机体处于不适应状态,主要的表现是症状反跳,一些抗心律失常药、肾上腺皮质激素、β受体阻滞药、血管扩张药等的骤然停用,常导致症状的严重恶化。
继发反应的撤药反应虽不是药物本身直接引起的作用,但也是属于已知的,可预报的,因之,也可算作与A型有关的不良反应,因过强的效应,而致不良反应。
8、药物依赖性:
一些药物当被人们反复应用后,使用者将对它们产生瘾癖,药物的这种特性称为药物依赖性。
作用于中枢系统的药物连续应用可致依赖,其表现用药后的欣快感和停药后的戒断反应,药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性两类。
(1)身体依赖性:
用药者渴求定期使用某种药物,以得到欣快感;
在连续使用中有加大量的趋势,一旦停止停用会产生严重的戒断反应。
(2)精神依赖性:
也称为心理依赖性。
为了追求欣快感而定期连续地使用某种药品,断药时一般不引起严重的戒断反应。
但用药者产生一种追求用药的强烈欲望,这种行为被称为“觅药行为”。
目前认为成瘾性主要是反映了药物的精神依赖性,过去把身体依赖性当做成瘾性的看法是不准确的。
具有依赖性的药物中,大部分同时兼有精神依赖性和身体依赖性,一般规律是,在反复用药过程中,精神依赖性最早产生,然后产生身体依赖性,从而使精神依赖性进一步加重。
药物依赖性可使人丧失意志、削弱劳动能力、行为堕落,甚至走上犯罪道路,危害社会。
除对麻醉药品的精神药品应依法管理,谨慎使用外,药品不良反应监测主要要求对一些普通药品如PAC、去痛片等非麻醉药品所致的依赖性予以呈报。
9、遗传药理学不良反应:
很多药物在肝脏代谢,多数情况下,药物代谢物的作用较原药为低,毒副作用也相应减弱。
药物的代谢途径各不相同,药物氧化、还原、水解、核苷化、与葡萄糖醛酸相结合等,这些代谢反应都是在相应的酶作用下进行的。
如果某种酶不足,则相应的代谢过程就会受阻,而导致原形药物在体内蓄积、效应也相应增强,许多因素(疾病、年龄、性别、机体状况等)都可影响体内的酶量及其功能。
但是,本型反应则排除了上述条件的影响,而专指由于基因遗传原因而造成的药物不良代谢。
遗传因素对药理反应的影响分为两大方面。
(1)药代动力学缺陷:
指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的影响,并反映在药效学上的变异。
(2)药效动力学缺陷:
指因效应器官、组织细胞或受体的遗传缺陷,使机体对药物的生化反应发生异常敏感或耐受,从量或质上改变对药物的反应。
10、药物变态反应:
药物变态反应即过敏反应,是外来的抗原性物质与体内抗体间发生的一种非正常的免疫反应。
通常,外来的抗原进入机体,使淋巴细胞或体液免疫系统致敏,即使机体处于致敏状态中。
而当机体再次接触同样的变态反应原时,抗原与抗体产生反应,引起某种程度的组织损伤或机能障碍。
药物变态反应的临床表现:
药物变态反应可波及全身器官、组织,可分为全身性反应和皮肤反应两大类。
(1)全身性反应
①血液病样反应:
主要有颗粒性白细胞减少或缺乏症,血小板减少症,再生障碍性贫血,巨型幼红细胞性贫血等。
②血清病样反应:
表现有发热、关节肿痛、全身淋巴结肿大、腹痛、嗜酸性白细胞增多、血沉加快、短暂性蛋白尿,并常伴有荨麻疹,严重者可因血管神经性水肿、喉头水肿或脑水肿而死亡。
③心血管系统反应:
心肌损伤、小血管炎、间质性心肌或心包炎,表现为各种形式的心电图异常,且常伴有其他系统的过敏症状。
④肝炎样反应:
黄疸、肝功能障碍、肝酶升高,重症可出现急性肝坏死,并伴有发热、皮疹等症状。
⑤红斑狼疮样反应:
诱发或加重胶原性疾病,使播散性狼疮复发或加剧,或者狼疮细胞检查阳性而无症状。
属于本类反应的尚有肺纤维化、皮肤硬化等。
⑥神经系统变化:
惊厥、脑炎、小脑损害(共济失调、定向障碍、眼球震颤、复视等)、锥体外系损害及其他部位的神经损害。
⑦呼吸道反应:
喉头水肿、支气管痉挛而致哮喘、过敏性鼻炎等。
⑧肾脏损害:
间质性肾炎、肾小管变性和坏死、膜性肾炎,尚有急性肾小球肾炎、多动脉炎、过敏性休克等。
(2)皮肤反应
皮肤反应即药疹:
表现为各式各样的皮肤病变,轻者瘙痒、粟粒样疹、荨麻疹、固定性药疹、紫癜型药疹、湿疹皮炎样药疹,重者表现为表皮脱落(剥脱性皮炎,大疱表皮松解萎缩型药疹及重症多形红斑等)。
某些药物可致光敏性药疹。
11、三致作用:
(致癌、致畸、致突变)因药物诱发的癌症或引起的癌症称为药物的致癌作用。
药物是化学致癌物最主要的一类。
致癌潜伏期少则数月,多则数年,或发生服药者本体,或发生在用药者子代,难以预测,也难以评估,只是在发生之后才知道。
有些药物可使遗传因子发生突然变异及染色体异常,使细胞和组织发生不正常生长称为致突变作用。
突变学说目前已经是解释肿瘤生成的重要理论之一。
有些药物作用于胎儿的器官开成期,造成胚胎损害,引起出生缺陷称为致畸作用,特别是在妊娠头三个月内最易受到致畸源的影响。
这些都是药物毒性的后效应,但也与个体差异有一定关系。
第三节药物不良反应发生的原因和机理
1、药品不良反应发生的原因
(1)药物方面的因素
①药物的化学成份、化学结构和理化性质:
药物所含的有效成分是药物不良反应的基础,有时化学结构上轻微的改变可使药物不良反应发生明显的变化,如黄体酮与甲基睾丸素,它们的结构式在17位上仅是一个酮基和羟基的差别,在应用黄体酮预防流产时,可使出生的女婴外生殖器男性化。
②药剂学方面:
包括药物有效成分的分解产物、赋形剂、添加剂、稳定剂、化学合成生产中所产生的杂质等,均可引起不良反应。
药物的质量:
某些药物含有微量杂质,成为发生不良反应的原因,如青霉素过敏反应就是由其中含微量的青霉烯酸、青霉噻唑酸和青霉素聚合物等杂质引起的。
另外,药物在生产过程中也可能混入微量高分子杂质或参入赋形剂,所以同一组成的药物就可因生产厂家不同,制剂技术差别和杂质除去率各异。
有的药物在生产和保管过程中受到污染,也可引起不良反应。
药物的剂型:
同一种药物剂型不同、制造工艺不同,可以使药物吸收和血药浓度有很大的差别,即生物利用度的差别,如澳大利亚一批小儿用的苯妥英钠片,将原来的赋形剂钙盐改为乳糖,增加了苯妥英钠的生物利用度,结果使一批癫痫患儿发生苯妥英钠中毒。
③药理学方面:
与给药方式方法和合理应用药物有关。
药物的剂量、剂型、连续用药时间和联合用药不当,都是造成A型反应的主要原因。
(2)机体方面的因素
①种族和民族:
不同种族和民族的人有不同的遗传和新陈代谢的特点,对某些药物的感受性存在着明显的差别,这是产生遗传药理学不良反应的主要原因,不同民族药物不良反应发生率也有所不同。
如慢乙酰化者在日本人、爱斯基摩人中很少,欧美人口中约占50~60%,中国人为26.5%。
②年龄:
不同年龄的人对药物的反应不同,如60岁以上老年人不良反应发生率为15.4%,而60岁以下为6.3%。
一般老年人血浆蛋白浓度减少,与药物结合能力降低,药物的半衰期可以延长。
而婴幼儿由于药物代谢速度较慢,肾脏排泄差,作用点上药物的敏感性高,易进入脑内等,也易产生不良反应。
③性别:
一般情况下女性对药物比较敏感。
如氯霉素引起再障女比男为高,但也有相反,不同的药品不能一概而论。
④血型:
这方面报道不多,据报道口服避孕药在少数人可引起静脉血栓,血型为A型者多于B型。
⑤个体差异:
不同个体对同一剂量的同一药物可有不同反应,即所谓“生物学差异”现象。
个体差异有时表现为量的差别,如水杨酸钠引起不良反应的剂量在不同个体中相差可达10倍;
过敏反应和特异质反应也是个体差异的表现。
⑥用药者的病理状态:
许多药物进入人体后,主要经过肝脏进行代谢转化,某些肝脏疾病或肝功能不良者,使用由肝脏代谢的药物容易出现药物不良反应。
肾脏是药物及其代谢产物的主要排泄器官,也是人体内仅次于肝脏的主要代谢器官。
有肾脏疾病或肾功能不良时,应用肾脏排泄的药物容易出现药物不良反应。
⑦饮酒、食物和病人的营养状况以药物的影响:
乙醇能与许多药物产生相互作用,因乙醇本身是许多药物代谢酶的诱导剂,可以加速一些药物在人体的代谢转化,降低疗效。
在服用药物的过程中饮酒,许多药物也能加速乙醇对人体的损害,产生严重的醉酒样反应,如服用甲硝唑后饮酒引起的戒酒硫样反应。
服用单胺氧化酶抑制剂后饮酒引起酒精中毒反应。
(3)环境因素:
人们在生产、生活中接触许多化学物质,能直接影响人们的生理功能,危害人体,产生种种病症,应认真与药物不良反应鉴别。
当从事有毒有害物质作业的工人服用药物后,出现可疑的药物不良反应时更应与从事该生产的职业病认真鉴别。
2、药物不良反应发生的机理
(1)A型不良反应是由于药理作用增强所致,药理作用强、安全范围小的药物易发生不良反应。
一般与药物的剂量有关,发生的机制可以考虑为:
①药代动力学方面:
药代动力学过程,如吸引、分布、与血浆蛋白相结合、组织结合、生物转化和排泄等者直接关系到药物不良反应的发生与程度,例如不同的药物与血浆蛋白结合力不同,当两种药物合用时,结合力强的药物会把结合力弱的药物置换出来,使后者游离型药物增加,引起不良反应。
②机体的靶器官方面:
神经递质、激素和某些维生素等主要通过与特异受体即靶器官结合而发挥其药理作用。
个体间的受体不但有数量上的不同,而受体的敏感性也可受其它药物的影响而变化,导致不良反应的发生。
例如保泰松本身并不具备抗凝作用,但与抗凝药华法林合用时,便可增加华法林对肝脏受体的亲和力,加强了后者的抗凝作用,出现不良反应;
排钾类药物使心脏对强心类药物的敏感性增强,容易发生心律失常。
氯喹对黑色素的亲和力大,容易在含黑色素的组织里蓄积,引起视网膜病变。
(2)B型不良反应
①药物方面:
某些药物的有效成分、代谢产物、添加剂以及化学合成中产生的杂质等,均可引起B型不良反应的发生。
②机体方面:
机体个体差异、物异性遗传因素以及免疫学方面的问题等都可成为B型不良反应的直接因素。
B型不良反应也涉及到免疫学、致癌、致畸等方面。
(3)C型不良反应:
有药物和机体两方面的原因,如癌症、畸胎、染色体突变、二重感染等。
C型反应潜伏期长,难以预测,影响因素复杂,易受多种因素干扰,混杂因素多,有些原因尚在常深入研究中。
第四节药品不良反应监测的目的和意义
一药品不良反应监测的目的
药品不良反应监测是指对药物不良反应发现、报告、评价和控制的过程。
药物不良反应监测的目的是让药品监督管理部门和药品生产、经营、使用单位及医务人员及时了解有关药物不良反应的情况,并采取必要的预防和管理措施,防止药品不良反应在更大范围内的危害,有效地保障人体用药安全和身体健康。
二药品不良反应监测的意义
1、发现各种类型的不良反应,特别是那些严重的,罕见的不良反应,防止严重药害事件的发生、蔓廷和重演。
如药物的致癌、致畸、致突变作用。
2、为指导合理、安全用药提供可靠参数。
如儿童使用头孢拉定容易出现血尿等不良反应。
3、为新药上市前审评、上市后再评价提供服务。
如盐酸苯丙醇胺(PPA)易出现过敏、心律失常、高血压、急性肾衰等不良反应,因而国家药品监督管理局撤销了康泰克的药品批准文号。
4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。
如广防已、青木香等中药含马蔸铃酸,易引起肾损害而被取消药用标准。
5、促进新药的开发和研制。
如大环内酯类抗生素红霉素口服制剂因对胃肠道的副作用比较大,促使研制了副作用比较小的红霉素衍生物等,如罗红霉素胶囊。
6、为老药新用提供参考,并发现新的用途。
如阿司匹林原本是非甾体抗炎药,用于祛痛,但是通过不良反应监测发现对血小板凝聚有有抑制作用,所以现在临床上常用于抗血栓。
7、能提高疾病的诊断率、治愈率,缩短疾病病程。
8、与国际接轨,促进国际交流合作。
中国于1997年正式成为WHO国际药物监测合作计划的成员国,能共享全世界的药品不良反应监测成果。
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- 药品 不良反应 概述