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信号2:
APC通过免疫突触与T细胞相互作用;
信号3:
一系列免疫分子如B7与CD28参与调节免疫突触的形成及信号转导。
其中第3个信号是APC分泌的CK直接刺激抗原特异性淋巴细胞向效应T细胞的分化。
APC在AID的IR中,形成特定的CK环境,如IL12、IL18、IL23,IL6、TGFβ等,从而决定自身反应性T细胞形成致病性和破坏性的效应T细胞及其亚群的产生[1]。
这些活化的效应T细胞亚群分泌炎性CK,激活B细胞分泌自身抗体,加剧SLE的病情。
经典IR认为,B细胞活化一般需要Th的辅助,即活化的辅助性T细胞(Th)通过分泌CK和信号转导,刺激B细胞增殖和自身抗体的产生。
但近年研究发现,DC可不需要Th的参与直接活化B细胞。
其机制可能是通过CD40诱导DC上调CD40L的表达,与B细胞形成细胞簇,并通过CD40CD40L的耦联,上调共刺激分子B7等途径,直接刺激B细胞分泌自身抗体。
DC这种强大DCB细胞间的直接相互作用,使T细胞在静息情况下,DC仍可通过提呈自身抗原,直接激活B细胞产生大量自身抗体,诱发SLE[2]。
其中浆细胞样(plasmacytoid)DC能被Toll样受体(TLRS)共刺激分子和FcR与免疫复合物(IC)的结合而活化,促进IFNα分泌。
IFNα具重要免疫调节作用,如促进DC分化成熟,刺激T细胞和B细胞活化等[3]。
Denny等[4]研究发现,在自身反应Th亚群的诱导下,SLE患者的Mφ较健康对照组凋亡加速,同时清道夫细胞的清除功能障碍,致使凋亡小体过多,成为潜在自身抗原和IC,激活自身反应性B细胞。
这种凋亡小体和IC含TLRS配体如RNA/DNA,参与B细胞共刺激信号的转导,活化B细胞,从而促进自身抗体形成和狼疮肾炎的发生[5]。
1.2T细胞虽然SLE是以B细胞异常为主导致的疾病,但B细胞的高度活跃状态是以T细胞异常为基础且在其诱导下发生的,所以T细胞的调节功能障碍是引起B细胞持续高活跃状态的主要途径,其中,Th1/Th2亚群比例失调及CK分泌异常均能触发自身免疫反应。
1.2.1CD3+CD147+T细胞CD147分子即M6抗原,广泛分布于造血和非造血干细胞和机体所有免疫细胞的表面,静息状态下的T细胞低表达,但活化的T细胞高表达。
新近研究表明,SLE患者外周血活化的T细胞表达CD147分子较对照组升高。
CD147分子在AID中的生物学作用主要包括:
(1)CD147分子通过TCR/CD3和共刺激分子参与细胞内蛋白酪氨酸磷酸化,Ca2+内流,使自身反应T细胞处于持续活化状态,引起针对自身组织的炎症反应。
(2)CD147分子吸引SLE、RA患者PBMC的聚集和基质金属蛋白酶(MMP)的合成和分泌,引起炎症损伤。
MMP属明胶酶类,能降解胶原,介导炎症介质的释放,加剧自身免疫反应[6]。
1.2.2Th17细胞Th17是Langrish等发现的分泌强致炎性CKIL17的一种T细胞亚型,IL17与SLE、RA的炎症反应直接相关。
早期研究证明,小鼠T细胞在TGFβ和IL6共存情况下,能诱导Th分化为Th17细胞。
说明TGFβ和IL6是Th17细胞分化的重要起始因子。
而APC分泌的IL23诱导人的T细胞增殖,产生低水平的IL10、IFNγ和高炎性因子IL17。
IL23能促进Th17的增殖[1]。
IL17促进SLE患者的PBMC产生PGE2和MMP,参与SLE炎症的进程。
同时,IL17又可诱导单个核细胞(如Mφ、DC、滑膜成纤维细胞FLS)IL1β、TNFα的分泌,IL1β、TNFα又可促进IL17的表达。
上述几种CK形成IL17依赖的持续的炎症级联网络,加剧SLE的进程。
动物模型证明:
IL17是贯穿AID整个过程的重要炎性因子[7]。
2B细胞
SLE自身免疫发病机制涉及复杂的细胞间相互作用的过程,B细胞作为APC通过膜相关抗原受体(sIg、BCR)特异性捕获并提呈抗原,诱导B细胞活化,产生大量自身抗体,与自身抗原形成IC,通过TLR配体,使B细胞处于高度活化状态。
B细胞的活化受多种因素的影响,如免疫调节机制缺陷,免疫耐受性丧失,信号转导异常等。
除产生自身抗体外,B细胞还具有其他一些特殊的功能,如通过分泌CK调控DC及T细胞功能,激活T细胞的免疫调控等。
针对CD20的B细胞消除疗法进一步证明B细胞在AID中的致病作用。
2.1记忆性B细胞(Bm)在AID中,自身反应性Bm和浆细胞的过度活化,与自身耐受的缺失有关,抑制性FcR(FcrRⅡB)是FcrRⅡ的一种亚型,表达于Bm、Mφ、DC等PBMC。
鼠和人的FcrRⅡB含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM),通过共刺激分子转导抑制性信号给BCR,限制B细胞的过度活化,维持内环境稳定[8]。
Mackay等研究证明,SLE患者Bm的FcrRⅡB的表达水平下降。
FcrRⅡB数量减少或功能缺陷,导致FcrRⅡB与活化B细胞上含IgG的IC结合减少,抑制性信号下调,PTKlyn(proteintyrosinekinaselyn)低表达,使自身反应性B细胞活化的阈值降低,不能有效抑制抗DNA应答。
同时自身抗体集聚,抗DNA自身抗体和IC触发引起自身免疫损伤如狼疮性肾炎。
实验动物模型证明,恢复具狼疮倾向的的小鼠B细胞的FcrRⅡB的表达水平,能阻止浆细胞的增殖和集聚。
这些发现表明,FcrRⅡB多态性与人SLE发病密切相关,并对B细胞信号转导有直接影响。
诱导外周耐受和调节FcrRⅡB水平将成为SLE治疗的新亮点[3]。
2.2自身抗体非依赖性B细胞自身抗体非依赖性B细胞在外周血中不分泌自身抗体,但通过产生免疫调节性CK、趋化因子和淋巴源性生长因子发挥功能:
如抗原提呈;
激活T细胞并促进其分化;
调节DC等。
自身抗体非依赖性B细胞功能的重要性在SLE小鼠身上得到了证实,该细胞虽不能分泌自身抗体,但通过产生LTα(lymphotoxinα),直接影响淋巴组织的增生和异位淋巴组织的形成,致使B/T细胞间相互作用失调和自身免疫应答增强,该作用已在SLE、RA、SS、MS等多种AID中得到验证。
在B细胞遗传缺陷JH敲除的MRL/lpr小鼠中,SLE病情能得到显著改善,不仅无预期自身抗体出现,而且未发现T细胞的活化,说明B细胞在不分泌自身抗体的情况下,仍在狼疮发病中扮演重要角色[3]。
像Th1/Th2一样,B细胞能产生大量CK使其处于分化状态,产生效应B细胞(Be1和Be2),该细胞能参与Th的反馈调节。
B细胞能招募CXCR5+滤泡Th细胞(FTh)至生发中心(GC),FTh对滤泡和GC的B细胞起到关键的协助作用,诱导其活化、分化、和抗体产生。
反之,B细胞通过ICOSL和OX40L共刺激分子影响FTh,对SLE发病发挥重要作用。
FTh过度活化导致GC增生活跃,打破了B细胞耐受,自身抗体产生和狼疮样表现[8]。
2.3调节性B细胞最近发现一种能产生IL10、参与免疫下调的新的B细胞亚群。
该群B细胞称为调节性B细胞(Br)。
MRL/LPr模型小鼠发现,野生型鼠的脾B细胞检测不到IL10,但在肠炎情况下,伴有TCRα敲除缺陷的小鼠的B细胞能产生IL10。
因此,炎症微环境对Br的分化或活化是必需的。
Br从脾B细胞的B2系分化而来,IL7是B2分化的前提,产生IL10的Br在缺乏IL7信号级联的情况下检测不出。
脾B细胞通过2种途径分化成Br,在获得性AID如EAE、RA、SLE中,活化的滤泡(FO)B细胞通过BCR与自身Ag交联和(或)CD40/CD40L相互作用,使Br得到活化。
在疾病如肠炎条件下,脾MZB细胞群通过TLR途径(TLR4/LPS和TLR9/CpG)在肠系膜淋巴结(GALT)发育成熟为Br。
Br作为B细胞的一种亚型,除产生自身抗体外,还通过分泌CK调节IR,诱导免疫耐受,预防SLE患者效应性T细胞对机体的免疫损伤。
实验证明,Br能促进EAE的恢复。
在炎症情况下,Br能分泌广泛的CK,在SLE、RA中发挥重要的生物学作用。
(1)产生IL10。
这种调节性CK通过调节Th1/Th2的平衡,下调炎性CK网络,抑制炎症的级联反应。
促进炎症的恢复。
(2)产生TGFβ。
除了产IL10的Br,一种产TGFβ的Br亚群在体外得到证实。
TGFβ诱导效应性T细胞的凋亡,削减与炎症相关的CD8+T细胞,或(和)下调效应性T细胞上TCR的表达,直接削弱Th的活化,控制AID的发展。
(3)产生IgA、IgG等抗体。
中和对抗体有害的可溶性因子如C5a;
与凋亡的细胞反应,加快凋亡细胞的清除;
与IgG形成免疫复合物(IC)或与FcrRⅡB(一种具ITIM的抑制性因子)结合,限制DC、Bm、Mφ等APC的活性,从而抑制这些细胞释放炎性CK如IL1β、TNFα。
同时还能以以β2m依赖形式,吸引Tr,发挥Tr的炎症抑制功能[9]。
总之,Br作为一种特殊的B细胞亚群,在SLE和RA等AID中,通过BCR与自身抗原交联或CD40/CD40L相互作用,使Br得到活化,分泌调节性CK,抑制获得性免疫介导的炎症反应,促进炎症的恢复,在SLE的转归和愈后中发挥重要的作用。
Br的存在,支持了免疫系统形成不同机制调节机体免疫IR,但促进Br活化的信号及驱使Br或致病B细胞分化的具体机制还值得进一步探索。
2.4抗CD20mAb在SLE治疗中的作用CD20是特异性B淋巴细胞的表面标志,在B细胞大部分分化阶段都有表达。
利妥昔mAb(rituximab,RTX,商品名:
美罗华)是一种特异性针对B细胞表面CD20抗原的人鼠嵌合mAb,由人IgG1κ恒定区与鼠抗CD20抗体可变区组成。
rituximab最初被用于非何杰金氏淋巴瘤的治疗,于2006年获得FDA的批准用于治疗成人类风湿性关节炎(RA)。
近年来,采用rituximab的B细胞耗竭疗法也被用于如原发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、Wegener肉芽肿、冷球蛋白血症等自身免疫性疾病的治疗[10]。
最近的研究资料表明,以rituximab或rituximab联合经典免疫抑制疗法对B细胞作为靶点治疗难治性SLE患者显示良好的治疗效果[10]。
rituximab治疗SLE的副作用少,且较为安全,因而为激素、免疫抑制药治疗难治的SLE特别是SLE患儿的治疗提供了一个低毒而高效的全新的治疗手段[11]。
rituximab缓解SLE的作用机制目前认为主要有两个方面,一是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC)、补体介导的细胞毒性(complementmediatedcytotoxicity,CDC)和诱导凋亡作用达到清除CD20+B细胞的目的;
另一方面,rituximab还可影响B细胞或T细胞表面活化标志的表达,rituximab治疗后的SLE患者,外周血中CD40、CD80表达细胞在CD19+细胞中的比例明显降低;
CD40L、ICOS和CD69呈现下调表达,提示rituximab不仅能直接清除CD20+B细胞,而且还可通过下调共刺激分子的表达抑制B细胞与活化T细胞的反应,抑制某些CK的产生或补体活化,从而达到快速改善SLE症状的目的[10]。
3结语
SLE发病机制复杂,涉及许多免疫细胞(B、T、APC等)及免疫分子(CK、共刺激分子CD147、FcrRⅡB等)的参与,这些细胞、分子与B细胞形成复杂的网链,参与SLE的发生和转归。
B细胞除了经典的过度活化和增殖、产生自身抗体的致病作用外,新发现的Br通过分泌调节性CK、细胞间接触等发挥免疫抑制功能。
有关免疫细胞、分子和SLE关系的研究,有的仍建立在实验动物的基础上,其确切的临床效应,仍需大量实验数据进行研究和评价,期待更有效更安全的治疗方法和药物。
鉴于B细胞及其他免疫细胞在SLE发病中的作用,新的针对B细胞的治疗策略已引起广泛关注。
如何调整B细胞的平衡失控和分子表达的异常,纠正紊乱状态,阻止致病性T、B细胞的增殖,促进Br的分化,成为SLE等疾病新的可能的治疗手段,将为SLE等AID患者提供新的免疫治疗策略。
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