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四、药物作用的两重性
(一)治疗作用是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程,使患病的机体恢复正常。
治疗作用包括:
1.对因治疗消除原发致病因子,彻底治愈(或称治本)。
2.对症治疗改善症状,称对症治疗(或称治标)。
3.补充治疗补充内源性活性物质的不足(也称替代疗法)。
(二)预防作用
(三)不良反应不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
不良反应包括:
1、副作用
⑴副作用与用药剂量的关系:
治疗剂量下。
⑵产生副作用的原因:
药物的作用选择性低。
⑶副作用与治疗作用的关系:
随着用药目的不同,副作用与治疗作用可相互转化。
2、毒性反应
⑴产生的原因药物剂量过大或或用药过久。
⑵毒性反应分类急性毒性、慢性毒性(致癌、致畸、致突变)。
3、后遗效应停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
4、停药反应(反跳)突然停药原有的疾病加剧。
5、变态反应(过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。
变态反应特点:
①与药物使用的剂量无关;
②不同药物引起的变态反应表现相似;
③难预料。
6、特异质反应少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。
特异质反应特点:
②难预料。
第二节药物剂量与效应关系
一、剂量的概念
1、无效量不产生效应的剂量。
2、最小有效量亦称阈剂量,药物产生最小效应的剂量。
3、治疗量又称常用量,介于最小有效量与极量之间的量。
4、极量能引起最大效应,又不引起毒性反应的剂量。
5、最小中毒量引起中毒的最小剂量。
6、最小致死量引起死亡的最小剂量。
7、药物的安全范围最小有效量和最小中毒量之间的剂量范围。
二、量效曲线
1、量反应曲线药理效应为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标得曲线。
(1)最大效应(效能)药物产生最大效应的能力。
(2)效价强度能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。
2、质反应曲线药理效应用全或无、阳性或阴性表示。
(1)半数有效量(ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。
(2)半数有效浓度(EC50)引起半数试验动物反应的药物浓度。
(3)半数致死量(LD50)引起半数试验动物死亡的药物剂量。
(4)治疗指数(TI)TI=LD50/ED50
药物效应动力学
(二)
第三节药物的作用机制
一、药物与受体作用机制
1.受体的概念是细胞膜或细胞内能识别周围环境中的某些物质(配体),并与之结合,并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应的大分子物质。
2、受体的特性:
(1)灵敏性;
(2)特异性;
(3)饱和性;
(4)可逆性;
(5)多样性。
3.受体与药物的相互作用
4、作用于受体药物的分类
(1)激动药与受体即有亲和力又有内在活性药物。
(2)拮抗药:
与受体有亲和力,而无内在活性的药物。
竞争性拮抗药:
与激动药竞争同一受体的拮抗药。
非竞争性拮抗药:
与激动剂作用于同一受体,但结合牢固,分解慢或是不可逆的。
(3)部分激动药:
与受体有亲和力,但内在活性较弱。
5、受体的调节
(1)向下调节(受体脱敏)受体长期与激动药接触,受体数目减少、敏感性降低。
如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。
(2)向上调节(受体增敏)受体反复与拮抗药接触,受体数目增加、敏感性升高。
如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象。
二、药物的其他作用机制
改变细胞周围环境、影响酶活性、影响细胞代谢等。
药物代谢动力学
(一)
第一节药物的跨膜转运
一、被动转运
(一)特点:
顺浓度、顺电位;
不耗能。
(二)类型
1、滤过借助压力作用。
2、简单扩散见非极性脂溶性物质。
3、易化扩散需要载体蛋白;
有饱和性;
有竞争性。
二、主动转运
特点:
逆浓度、逆电位;
耗能;
需要载体蛋白;
有饱和性:
第二节药物的体内过程
一、吸收
(一)吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。
(二)主要吸收途径及特点
1、口服
(1)吸收部位主要在小肠。
(2)首关消除吸收后经门静脉进入肝脏有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢,进入体循环的药量减少。
如口服硝酸甘油首关消除在90%以上。
(3)肠内容物、肠蠕动、胃肠PH值影响吸收。
2、舌下给药吸收快、无经首关消除、用量少。
3、直肠给药减少首关消除。
4、吸入吸收快,气雾剂及气体可使用。
5、注射给药包括肌肉注射、皮下注射、静脉注射等。
6、局部用药指在局部的粘膜及皮肤上使用。
二、分布
(一)分布指药物从血循环系统到达组织器官的过程。
(二)影响分布的因素
1、药物本身的物理化学性质(包括分子大小、脂溶性、pKa等)。
2、药物与血浆蛋白结合
①结合是可逆的。
②结合有饱和性。
③结合有竞争性置换现象。
④结合型药物暂时无活性,是要药物作用的储存形式。
3、组织器官的血流量血流量丰富则药物分布快而多。
4、药物与组织器官的亲合力
亲合力大,则药物分布多。
如,碘主要分布在甲状腺。
5、体液PH值和药物的解离度
弱酸性药物在碱性环境中易解离,离子型药物极性大,难以通过细胞膜,故弱酸性药物在碱性部位分布多。
反之亦然。
如细胞内液pH(约为7.0)略低于细胞外液(约7.4)、弱碱性药在细胞内浓度略高,弱酸性药在细胞外液浓度略高
6、体内屏障作用如血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障。
7、药物本身的因素药物的分子量、脂容性、解离度等。
三、转化(又称代谢)
(一)转化是指药物在体内多种药物代谢酶(尤其肝药酶)作用下化学结构发生改变的过程。
(二)转化的作用
1、灭活药物大多数药物经转化后活性减弱或消失。
2、活化药物少数药物须经转化才有活性。
如可的松(称前体药)经肝脏转化成氢花可的松才有活性。
3、毒性增加如对乙酰氨基酚的代谢产物对肝脏有毒。
(三)药物转化的部位主要是肝脏。
(四)药物转化的酶有两类:
1、特异性酶一种酶只转化同一类药物。
如,胆碱脂酶代谢乙酰胆碱;
单胺氧化酶代谢儿茶酚胺类。
2、非特异性酶肝微粒体的细胞色素P-450酶系统(简称肝药酶)。
肝药酶的特点:
(1)非特异性
(2)具有活性有限、
(3)个体差异大
(4)易受药物的诱导和抑制。
肝药酶诱导剂某些药物能增强肝药酶的活性或增加肝药酶的量,增加药物的生物转化,称肝药酶诱导剂。
肝药酶的抑制剂与肝药酶诱导剂相反。
四、排泄
(一)排泄是药物从体内排出体外的过程。
(二)排泄的途径
1、肾脏排泄是药物排泄的主要途径。
肾脏排泄的方式:
肾小球滤过;
肾小管分泌两种药物经肾小管同一机制分泌,可发生竞争现象。
原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收,使药物作用时间延长。
重吸收程度受尿液pH影响。
2、胆汁排泄
有些药物如洋地黄毒甙,部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后,随胆汁排入小肠,在小肠水解后游离药物又被吸收,称肝肠循环。
洋地黄毒甙中毒时,可服用消胆胺,消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合,结合物随粪便排泄,打断肝肠循环。
(三)其他排泄途径
1、汗腺排泄
2、唾液排泄可用于监测药物浓度
3、泪液排泄
4、乳汁排泄对乳儿有影响
药物代谢动力学
(二)
第三节药动学几个基本参数及其意义
一、时量关系(时效关系)
(一)时量曲线以纵座标为浓度,横座标为药后时间,制出一条曲线,体内药量随时间变化的关系(时量关系)。
(二)时效曲线若纵坐标为效应,用药后产生的药效随时间的变化的关系(时效关系)绘制出的曲线。
二、药物消除动力学
(一)一级动力学消除:
体内药物以恒定的百分比消除,又称恒比消除。
(二)零级动力学消除:
体内药物单位时间内消除恒定的量。
部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除,降至最大消除能力以下时,则按一级动力学消除。
三、血浆半衰期(t1/2)
半衰期(t1/2)血浆药物浓度降低一半所需时间称
意义:
①药物分类的指标之一:
长效、中效、短效;
②确定给药间隔的依据:
半衰期越长,间隔越长,给药次数越少;
③停药后,经过4~5个半衰期,认为药物基本从体内消除;
④连续多次恒量恒定的间隔给药,经过4~5个半衰期,达到血药稳态浓度。
四、稳态血药浓度(Css)
1、概念:
恒比消除的药物,以半衰期相近的时间间隔,按一定剂量多次给药,通常经过4~5个半衰期后,进入体内的药量与体内消除药量达到平衡,血药浓度出现稳态水平。
2、意义:
调整给药剂量的依据。
为迅速达到血药稳态浓度,可以采用首剂加倍。
五、表观分布容积(Vd)
进入体内的药量分布达平衡时,该药占有的体液总容积。
2、公式:
Vd=A/C=体内药量(mg)/血药浓度(mg/L)
3、意义:
反映药物在体内的分布情况。
六、.生物利用度(F)
血管外给药,药物能吸收进入体内的药量和给药总量之间的比值。
F=A/D=进入血液循环的药量/给药总量×
100%
反映药物制剂能被机体吸收利用的程度。
合理用药的重要因素
第一节机体方面的因素
一、年龄和性别的影响
1.年龄和体重
婴幼儿:
小儿剂量多按体重计算。
老年人:
由于器官功能及代偿适应能力逐渐衰退,用药量应减为成人量的3/4。
2.性别:
男女生理机能不同,对药物反应也不同。
妇女受月经、妊娠、分娩、哺乳期等影响,选择药物要注意。
二、功能和病理状态的影响
1.功能状态:
肝、肾功能
2.营养不良
3.其他疾病:
如心血管疾病、内分泌功能失调等也可影响药物的作用。
4.精神因素:
病人的精神状态对药物的疗效有很大影响,须足够重视。
三、个体差异和遗传因素
1.个体差异(individualvariation):
高敏性:
个别病人对于某种药物的作用特别敏感,用较小的剂量就可产生较明显的药理作用。
耐受性:
少数病人对某种药物的敏感性很低,用一般常用量无效,用到中毒量也不出现中毒症状。
特异(体)质:
可产生某些特殊的反应。
第二节药物方面的影响
一、药物的化学结构与理化性质
化学结构的改变,能影响药物的作用及体内过程。
二、剂量和剂型的影响
1.剂量:
无效量;
最小有效量;
治疗量;
常用量;
最小中毒量;
半数有效量(ED50);
半数致死量(LD50)。
2.剂型
三、给药途径和反复用药的影响
1.给药途径:
给药途径不同,可影响药物吸收的速度和量及作用快慢与强弱,有的甚至产生完全不同的作用。
如:
硫酸镁口服导泻、利胆,注射给药降血压、抗惊厥。
2.给药次数和间隔时间:
多数药物可按半衰期长短来给药,通常给药间隔时间约为一个半衰期。
3.反复用药
耐受性、快速耐受性;
交叉耐受性;
抗药性(耐药性);
药物依赖性;
停药反应。
第三节联合用药
两种或多种药物合用(配伍用药)或先后序贯应用,引起药物作用和效应的变化。
1.药动学方面
妨碍药物的吸收;
竞争与血浆蛋白结合;
影响药物代谢;
影响药物排泄。
2.药效学方面
(1)协同作用:
合并用药作用(疗效或毒性)增加。
相加作用:
两药合用的效应是两药分别作用的代数和。
增强作用:
协同效果大于各药相加总和。
(2)拮抗作用:
合并用药后疗效减弱或毒性减弱。
传出神经系统药理概论
第一节传出神经系统的分类
一、传出神经系统的解剖学分类
1、自主神经包括交感与副交感神经。
主要支配心脏、平滑肌、腺体。
2、运动神经主要支配骨骼肌。
二、传出神经系统的递质及按递质的分类
(一)传出神经系统的递质乙酰胆碱、去甲肾上腺素
(二)传出神经按递质分类
1、胆碱能神经:
①交感神经和副交感神经的节前纤维;
②副交感神经的节后纤维;
③运动神经;
④极少数的交感神经节后纤维(支配汗腺的神经和骨骼肌的输血管神经)。
2、去甲肾上腺素能神经:
包括大部分的交感神经节后纤维
(三)传出神经递质的体内过程
1、乙酰胆碱:
⑴合成:
胆碱+乙酰辅酶A;
⑵贮存:
合成的Ach进入囊泡与ATP和囊泡蛋白结合贮存于囊泡中
⑶释放:
胞裂外排的形式;
⑷消除:
被胆碱酯酶水解失活
2、去甲肾上腺素:
酪氨酸→多巴→多巴胺→NA;
NA与ATP和嗜铬蛋白结合贮存于囊泡中
胞裂外排;
75%~95%被胺泵再摄取,大部分重新贮存与囊泡中;
其他可以被单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶。
第二节传出神经系统受体的分布与效应
一、胆碱受体
1、胆碱受体(毒蕈碱受体,Muscarinereceptor,M受体)
M1:
自主神经节:
神经节去极化
胃粘膜壁细胞:
胃酸分泌;
胃肠活动。
瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩。
M2:
心脏:
激动时心脏抑制
M3:
外分泌腺:
汗腺、唾液腺分泌增加
平滑肌:
胃肠、支气管平滑肌、膀胱逼尿肌兴奋收缩。
血管平滑肌:
血管扩张
2、胆碱受体(烟碱受体,Nicotinereceptor)
N1受体:
自主神经节、肾上腺髓质
N2受体:
骨骼肌神经肌肉接头
二、肾上腺素受体
1、a受体
a1受体:
皮肤、粘膜血管血管收缩,内脏血管收缩。
a2受体:
突触前膜:
激动时负反馈抑制NA的释放。
2、β受体
β1受体:
心脏,β1受体激动时心脏兴奋性增加。
β2受体:
支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的β2受体激动时均表现为扩张。
突触前膜β受体:
激动时促进NA释放。
第三节传出神经系统药物作用方式和分类
一、传出神经系统药物的作用方式
1.直接作用于受体
(1)激动受体。
(2)阻断受体。
2.影响递质
(1)影响递质释放 ①促进递质释放如麻黄素,间羟胺等。
②抑制递质释放如可乐定,碳酸锂等。
(2)影响递质转运和贮存如利舍平,去甲丙咪嗪等。
(3)影响递质的转化如AchE抑制药:
新斯的明,有机磷酸酯类等。
二、药物的分类
1、拟似药
2、阻断药
直接兴奋胆碱受体的药
毛果芸香碱
1、药理作用:
(1)眼
①缩瞳;
②降低眼内压;
③调节痉挛:
(2)腺体激动腺体的M受体,腺体分泌增加。
2、临床用途:
①青光眼毛果芸香碱是青光眼首选药物。
②虹膜炎
与扩瞳药交替使用,防止虹膜与晶状体粘连。
3、不良反应:
眼科局部用药无明显不良反应。
剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。
可用阿托品对抗。
注意滴眼时应压迫眼内眦,防止药液吸收产生副作用。
胆碱酯酶的抑制药
新斯的明
为易逆性抗胆碱酯酶药
1、药理作用
①兴奋骨骼肌:
a.抑制AchE,使Ach增加,产生M和N样作用。
b.直接激动N2受体。
c.促进运动神经末梢释放Ach(对骨骼肌的兴奋作用最强)。
②兴奋平滑肌:
对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强,对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。
2、临床应用
①重症肌无力;
②术后腹胀气和尿潴留;
③阵发性室上性心动过速;
④非除极化肌松药过量中毒的解救。
本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。
毒扁豆碱
毒扁豆碱作用与新斯的明相似,但无直接激动受体作用。
可进入中枢。
眼内局部应用时,其作用类似于毛果芸香碱,但较强而持久,本药全身毒性反应较新斯的明严重,大剂量给药时可致呼吸麻痹。
抗胆碱药
一、M受体阻断药
(一)阿托品类生物碱
阿托品
⑴抑制腺体分泌:
⑵眼:
扩瞳、升高眼内压、调节麻痹。
⑶松弛内脏平滑肌:
阿托品阻断平滑肌的M受体。
⑷心血管系统:
①心率心率减慢:
阿托品可阻断突触前膜M1受体,但作用短暂;
心率加快:
解除迷走神经对心脏的抑制作用。
②房室传导加快:
解除迷走神经对心脏的抑制作用,使房室传导加快。
③血管:
大剂量阿托品可解除小血管痉挛,可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。
⑸中枢神经系统:
大剂量可兴奋中枢,可出现烦躁不安,多言,幻觉,运动失调,惊厥等。
2、临床应用:
⑴解除平滑肌痉挛
⑵抑制腺体分泌:
用于全身麻醉给药;
用于严重的盗汗及流涎症。
⑶眼科:
虹膜睫状体炎;
验光配眼镜;
眼底检查。
⑷心动过缓及房室传阻滞
⑸抗休克:
感染中毒性休克
⑹解除有机磷酸酯中毒
口干、皮肤干燥(0.5mg),心率加快、瞳孔散大、视力模糊(1mg)。
禁忌症:
青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。
山莨菪碱(654-2)
特点
1.扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的l1/20~1/10。
2.解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显,临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。
3.本品不通过血脑屏障,中枢兴奋作用很少。
东莨菪碱
1.东莨菪碱易进入中枢,中枢抑制作用强,小剂量镇静,较大剂量催眠。
2.麻醉前给药
3.抗晕动病
4.治疗帕金森病
(二)阿托品的合成代用品
后马托品
主要用于眼科扩瞳,验光及眼底检查。
二、N2受体的阻断药
(一)除极型肌松药:
琥珀胆碱
1.肌松作用
作用快、短。
2.肌松作用顺序及恢复顺序
颈部→肩胛→腹部→四肢→面部→咀嚼肌→呼吸肌。
3.肌松作用强度:
以颈部及四肢松弛最明显,其次为面部、舌、咽喉、咀嚼肌。
4.临床应用:
⑴松弛咽喉肌,以利于插管。
支气管镜、食管镜检查。
⑵浅麻醉辅助用药,以利于肌肉松弛,有利于手术的进行。
(二)非除极型肌松药:
筒箭毒碱
能竞争性阻断乙酰胆碱对N2受体的作用,因作用时间较长,作用不易逆转(呼吸肌松弛),临床少用。
后马托品
肾上腺素受体激动药
一、α、β受体激动药
肾上腺素
1、体内过程口服被消化液破坏;
静注立即起效,作用维持数分钟,在体内被COMT及MAO灭活。
2、药理作用:
⑴心血管:
①兴奋心脏。
②血管:
激动a1受体:
皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。
激动β2受体:
骨骼肌和肝血管、冠状血管扩张。
③血压:
小剂量AD:
收缩压升高,舒张压不变或下降,脉压差变大,大剂量AD:
收缩压、舒张压升高,脉压差变小,
⑵平滑肌:
激动支气管平滑肌β2受体,使支气管扩张,并抑制肥大细胞释放过敏介质。
激动支气管平滑肌a1受体,粘膜血管收缩,通透性降低,消除粘膜水肿。
⑶代谢:
激动a、β受体,促进糖原分解;
降低外周组织对葡萄糖的摄取;
抑制胰岛释放。
激动a、β受体,促进脂肪分解。
3、临床应用:
⑴心脏骤停;
⑵过敏性休克:
AD首选。
⑶支气管哮喘:
⑷局部止血:
⑸与局麻药合用:
心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常,心室颤动。
禁用于心、脑血管疾病患者,糖尿病及甲亢患者。
麻黄碱
1、作用激动a1、a2、β1、β2受体;
促进神经末梢释放NA。
2、特点作用弱、慢、持久(维持3-6h)。
3.临床应用:
防治低血压状态;
消除鼻粘膜充血引起的鼻塞,0.5-1%溶液滴鼻;
防治轻度支气管哮喘,对重症急性发作明显无效。
多巴胺
[药理作用]
1.激
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