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(1)反应历程
在羟醛缩合反应中,转变成碳负离子的醛或酮称为亚甲基组分;
提供羰基的醛或酮称为羰基组分。
含α–活泼氢的酮分子间的自身缩合,因其反应活性低,加成过程中和产物的空间位阻大,所以其自身缩合的速度慢,平衡偏向左边。
(2)芳醛的自身缩合(安息香缩合)
某些芳醛在含水乙醇中,以氰化钠或氰化钾作催化剂,加热后发生双分子缩合生成α–羟基酮。
这类反应称为安息香缩合。
反应历程
应用举例:
二苯乙二酮的合成
由于氰化钠剧毒,工业生产中使用硫胺(维生素B1)作为催化剂,可使反应条件温和,收率较高,且无毒性。
3.异分子醛酮交叉缩合
(1)α–活泼氢的醛、酮的交错缩合
反应机理与自身缩合机理相似。
当反应物为含α–活泼氢的两种不同的醛时,若反应活性差异小,会生成四种产物,
当反应物一种为含α–活泼氢的醛,另一种为含α–活泼氢的酮时,在碱作催化剂的条件下缩合,醛作为羰基组分,酮是亚甲基组分,产物主要为β–羟基酮或其脱水产物。
(2)甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合
甲醛在碱[NaOH、Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3、R3N等]催化下,可与含α–活泼氢的醛、酮进行缩合,在醛、酮的α–碳原子上引入羟甲基。
此反应称为Tollens缩合。
其产物是β–羟基醛、酮或其脱水产物(α,β–不饱和醛或酮)。
Cannizzaro反应(歧化反应):
甲醛和不含α–活泼氢的醛浓碱中,生成酸和醇。
羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应同时发生,制备多羟基化合物的有效方法。
(3)芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合
芳醛与含α–活泼氢的醛或酮在碱催化下缩合并脱去一分子水后生成α,β–不饱和醛或酮的反应称为Claisen–Schimidt反应。
通过Claisen–Schimidt可以得到β–芳丙烯醛(酮)。
产物一般为反式构型。
为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合,采取措施:
先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀,然后均匀地滴加到碱的水溶液中;
或先将芳醛与碱的水溶液混合后,再慢慢加入另一种醛或酮。
并控制在低温(0~6℃)下反应。
1.巴豆醛的合成:
(同分子醛、酮自身缩合)
巴豆醛的工业合成路线:
(1)搪瓷反应釜中加入原料,使釜温保持在10℃左右,
(2)滴加氢氧化钠溶液,保持釜温在10~25℃,搅拌反应。
(3)缩合产物放入中和釜中,酸化。
(4)中和液放入搪瓷釜中,加入浓硫酸,加热脱水,生成丁烯醛。
(5)粗品进入共沸精馏塔,上层即为丁烯醛,经油水分离,干燥,
(6)进入精馏塔釜,蒸汽加热,精馏得产品。
巴豆醛的生产流程:
2.甲基乙烯基甲酮的合成:
(异分子醛酮交叉缩合)
(1)原料混合后进入反应器,升温反应。
(2)反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐,回流,回收丙酮,蒸水分。
(3)脱水,常压蒸馏,得甲基乙烯酮与水的共沸物。
(4)盐析,分层,有机层脱水,蒸馏,收集80~83℃的馏分,即为成品。
生产流程:
3.2,2-二甲基-3-羟基丙醛的合成:
(甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合)
工业合成路线:
(1)反应釜中投料,加热搅拌,保温反应。
(2)滴加氢氧化钠溶液,搅拌反应,静置分层,上层油状物冷却沉淀,过滤。
(3)粗品洗涤,烘干,加入反应釜,乙醇重结晶,活性炭回流脱色,热滤,
(4)滤液冷却,析晶,过滤,滤饼为产品,干燥后即为成品。
乙醇回收。
4.季戊四醇的合成:
(Cannizzaro反应)
工艺过程:
配料比乙醛:
甲醛:
碱:
盐酸=1.5:
6:
1.1:
1~1.3(摩尔比)。
(1)反应釜投料,加热升温,保温反应。
(2)加浓盐酸中和,抽滤,滤饼冷水洗涤,即得产品。
5.肉桂醛的合成:
(芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合)
(1)反应釜中投料,搅拌反应,静置,分层,苯层中和,
(2)减压蒸馏,收集130℃/(2.6kPa)馏分,即得产品,回收苯甲醛。
1.掌握Mannich反应的主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用;
2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反(Knoevenagel反应)的主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用;
☆二、氨甲基化反应
1.氨甲基化反应
具有活泼氢的化合物与甲醛(或其它醛)和胺缩合,生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应,亦称α–氨烷基化反应。
反应的胺可以是伯氨、仲氨或氨。
反应生成的产物通常称为Mannich碱或Mannich盐。
其通式为:
Mannich反应既可以在酸催化下反应,又可以在碱催化下反应。
酸催化下的反应过程:
☆2.影响因素及反应条件
①活泼氢化合物的结构。
含活泼氢的化合物可以是:
醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及某些杂环化合物等。
②胺的结构。
仲胺氮原子上仅有一个氢原子,产物单纯;
伯胺分子中氮原子上有两个氢原子,在酮和甲醛过量时,生成叔胺的Mannich盐。
3.Mannich反应的应用
制备C-氨甲基化产物;
Michael加成的反应物;
转化(如亲核试剂置换);
制备多一个碳的同系物
应用举例
a)
醛、酮与羧酸及其衍生物之间的缩合
☆一、活性亚甲基化合物的亚甲基化反应(Knoevenagel反应)
含活性亚甲基的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)作用下,与醛或酮的羰基发生羟醛型缩合,脱水得到α,β-不饱和化合物。
反应结果在羰基α-碳上引入亚甲基。
1.影响因素及反应条件
(1)反应物结构包括亚甲基及羰基组分的结构
①亚甲基组分的结构。
常用的活性亚甲基化合物有:
乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等。
②羰基组分的结构。
醛中芳醛和脂肪醛均可顺利地进行反应,其中芳醛的收率高一些。
(2)反应条件
①催化剂。
常用的催化剂有:
乙酸铵、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨—乙醇、氢氧化钠、碳酸钠等。
②溶剂。
常用苯、甲苯等有机溶剂。
☆2.应用
主要用于制备α,β–不饱和羧酸及其衍生物,α,β–不饱和腈和硝基化合物等。
例如:
1.吡啶的合成(Mannich反应)
(1)原料进入装有催化剂的反应器中反应,
(2)萃取、精馏得到吡啶和3-甲基吡啶的混合物。
注意:
进料中甲醛和乙醛的比例应大大超过理论量,以防止2-甲基吡啶和4-甲基吡啶的产生。
2.芦竹碱的合成(Mannich反应)
(1)反应釜中投料,冷却反应,升温,搅拌反应,冷却,
(2)加氢氧化钠溶液,调节Ph=11,冷却,析出粗品,过滤,结晶出粗品。
(3)水洗至中性,抽滤,粗品加入反应釜,加入丙酮,溶解,
(4)冷却,析晶,过滤,滤液蒸馏,回收,结晶干燥后得成品。
3.山梨酸的合成:
(Knoevenagel反应)
(1)反应釜中投料,室温下搅拌,加热,升温,保温反应,
(2)反应完毕,降温,加入浓硫酸,酸化。
(3)冷冻,过滤,固体物水洗,得山梨酸粗品,乙醇重结晶,得精制产品。
1.掌握Perkin反应的反应机理,掌握其主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用;
2.了解Darzens反应的反应机理,掌握其主要影响因素及反应条件,了解其在合成中的应用;
3.掌握Reformatsky反应的反应机理,掌握其主要影响因素及反应条件,了解其在药物合成中的应用;
4.熟悉酯缩合反应的类型,掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件,了解酯缩合反应在药物合成中的应用;
二、柏琴反应(Perkin反应)
芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐(或叔胺)的存在下进行缩合反应,生成β–芳丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。
1.反应机理
过程如下:
2.影响因素及反应条件
(1)反应物
①芳醛的结构。
芳醛连有吸电子基时使芳醛的活性增加,可获得高收率,连有给电子基时,活性降低,反应速度减慢。
②酸酐的结构。
一般为具有两个或两个以上α–活泼氢的低级单酐。
若酸酐具有两个以上α–活泼氢时,其产物均是α,β–不饱和羧酸。
(2)反应条件
使用与羧酸酐相应的羧酸钠盐或钾盐。
钾盐的效果比钠盐好,但Cs盐的催化效果更好,反应速度快,收率也较高。
②温度及其它。
温度一般要求较高(150~200℃)。
但是反应温度太高,又可能发生脱羧和消除副反应,生成烯烃。
在无水条件下进行。
☆3.应用
Perkin反应主要用于制备β–芳丙烯酸类化合物。
☆三、雷福尔马茨基反应(Reformatsky反应)
醛或酮与α–卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到β–羟基酸酯(或脱水得α,β–不饱和酸酯)的反应叫Reformatsky反应。
α–卤代酸酯的活性次序为:
ICH2COOEt>
BrCH2COOEt>
ClCH2COOEt
②羰基化合物的结构。
可以是各种醛、酮,但醛的活性一般要大于酮,活性大的脂肪醛在反应条件下易发生自身缩合等副反应。
1催化剂。
锌、镁、锂、铝等试剂。
使用金属锌粉时必须活化。
活化的方法是:
用20%的盐酸处理,再用丙酮、乙醚洗涤,真空干燥而得。
用金属镁时,常会引起卤代酸酯的自身缩合。
常用的有机溶剂有苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基甲(乙)烷,二甲基亚砜等。
③温度及其它问题。
适宜温度为90~105℃。
☆3.应用
主要是制备β–羟基酸酯和α,β–不饱和酸酯。
可在醛或酮的羰基上引入一个含取代基的二碳侧链。
可制得比原来的醛或酮多两个碳原子的醛。
四、α,β–环氧烷基化反应(Darzens反应)
醛或酮与α–卤代酸酯在强碱(如醇钠、醇钾、氨基钠等)作用下发生缩合反应生成α,β–环氧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应叫Darzens(达参)反应。
(1)反应物
①羰基化合物的结构。
脂肪醛的收率不高,其它芳香醛、脂肪酮、脂环酮以及α,β-不饱和酮等均可顺利进行反应。
②α–卤代酸酯的结构。
除常用α–氯代酸酯外,α–卤代酮、α–卤代腈、α–卤代亚砜和砜、苄基卤化物等均能进行类似反应。
(2)催化剂醇钠最常用,叔丁醇钾效果最好。
2.应用
Darzens反应的结果主要是得到α,β–环氧酸酯。
第三节酯缩合技术
一、酯—酯缩合
☆1.同酯缩合
在无水条件下,使用活性更强的碱(如RONa、NaNH2等)作催化剂,两分子的酯会发生缩合,同时消除一分子的醇。
(1)反应机理
(2)主要影响因素
①反应物的结构。
参加缩合的酯必须具有α–活泼氢。
②催化剂。
常用的强碱有醇钠、氨基钠、氢化钠和三苯甲基钠等。
③溶剂及其它。
常用的溶剂有乙醚、四氢呋喃、苯及其同系物、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。
④分馏去醇。
异酯缩合
异酯缩合中应用最多的是一种含α–活泼氢的酯与另一种不含α–活泼氢的酯在碱催化下缩合,生成β–酮酸酯,此时收率较高。
常见不含α–活泼氢的酯有:
甲酸某酯、乙二酸二某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。
二、☆酯—酮缩合
含α–活泼氢的不对称酮与酯缩合时,取代基较少的α–碳形成负离子,向酯进行亲核加成而发生缩合。
如果酮分子中仅一个α–碳上有氢,或酯不含α–活泼氢,产品都比较单纯。
工业应用举例:
1.肉桂酸的合成:
(Perkin反应)
(1)反应釜中加入原料,加热反应,
(2)料液蒸馏,回收乙酸,剩余物料抽至水蒸釜中。
(3)溶解,水蒸气蒸馏,回收未反应的苯甲醛,至无油水蒸出为止。
(4)溶解,加活性炭,加热回流脱色,趁热抽滤,滤液中和,冷却,结晶,过滤,干燥,得肉桂酸成品。
2.乙酰丙酮的合成:
(酯—酮缩合)
(1)反应釜中投料,冷却,加水。
(2)放入油水分离器,水层中和,
(3)加入乙酸铜补加水,搅拌,静置后抽滤,
(4)加硫酸,搅拌后放入油水分离器,分出乙醚层,精馏,得产品。
1.熟悉成环缩合反应类型,了解其影响因素和反应条件,了解在药物合成中的应用;
2.了解常见杂环化合物的合成工艺过程及生产流程。
第四节成环缩合
二、形成碳环的缩合
1.狄克曼(Diekmann)反应
其反应机理和反应条件与Claisen缩合一样。
式中:
碱=Nan=3收率81%;
碱=Nan=4收率76%;
碱=NaHn=5收率58%;
n=3~5时,Diekmann反应的效果好;
n>7时,则收率很低,甚至不反应。
Diekmann反应主要用于制备五员、六员、七员β–酮酸酯类衍生物。
2.麦克尔反应和鲁宾逊反应
☆
(1)麦克尔反应在催化量的碱的作用下,活性亚甲基化合物转变成碳负离子,碳负离子再与α,β–不饱和羰基化合物发生亲核加成而缩合成β–羰烷基化合物的反应为麦克尔(Michael)反应。
表示如下:
X、Y、Z均为吸电子取代基
常见的Michael供电体有丙二酸酯类、腈乙酸酯类、β–酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类等。
常见的Michael受电体有α,β–烯醛类、α,β–烯酮类、α,β–炔酮类、α,β–烯腈类、α,β–烯酯类、α,β–烯酰胺类、α,β–不饱和硝基化合物、杂环以及醌类等。
催化剂如醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。
通过Michael加成反应可在活性亚甲基上引入至少含三个碳原子的侧链。
(2)鲁宾逊(Robinson)缩环反应
主要用于甾体、萜类化合物的合成。
3.分子内的Friedel-Crafts反应
其反应难易与形成环的大小有关,一般由易到难的顺序是:
六元环>
五元环>
七元环。
反应的操作方式与注意事项与F-C酰化反应相同。
三、形成杂环的缩合
1.哌嗪的合成
反应式如下:
2.2-甲基吡嗪的合成
1.吗啉的合成:
(杂环缩合)
吗啉的工艺过程:
(1)反应釜中加入原料,搅拌,调酸。
(2)升温反应,蒸水,搅拌反应。
(3)冷却,蒸馏。
干燥,过滤,滤液蒸馏,收集126~128℃的馏分,即得产品。
2.咪唑的合成:
(1)反应釜中投料,搅拌,升温,保温反应,
(2)中和至碱性,升温,搅拌,热过滤,滤饼洗涤,滤液蒸馏,
(3)减压蒸水,接收1.6kPa下138~142℃馏分即得产品。
3.吡啶和烷基吡啶的合成:
乙醛与氨气在常压、350~500℃下通过装有和金属氧化物催化剂的反应器,反应出来的气体冷凝后经脱水、分馏和精馏,得到含量为99%的2-甲基吡啶和4-甲基吡啶,收率为40%~60%,其中两种异构体各占一半。
4.8-羟基喹啉的合成:
(1)反应釜中投料,搅拌,升温。
(2)冷却,中和。
升温,碱中和,加热直至油状物析出。
(3)静置分层,分去水层,有机层冷却析出固体,过滤,减压升华,即得产品。
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