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活动性乙型肝炎又分为e抗原阳性的慢性乙型肝炎和e抗原阳性的慢性乙型肝炎;
肝炎肝硬化又分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化;
重型肝炎又可分为急性重型、亚急性重型和慢性重型肝炎。
3、按有无出现黄疸(即按症状特点),可分为黄疸型和无黄疸型,该分型多针对于急性乙型肝炎,即急性黄疸型乙肝和急性无黄疸型乙肝。
3发病机制及病理生理
感染乙型肝炎的病毒后必然会引起机体免疫反应,从而产生不同的血清免疫学标志物,目前认为乙肝的发病机制与机体的免疫应答密切相关,尤其是体内的细胞免疫应答,而机体的年龄特点决定机体的免疫系统成熟程度,婴幼儿免疫系统处于一个发展过程,此时清除病毒能力差,因此容易发生免疫时受而慢性化,而成人免疫系统发育完整,很容易在短期内进行免疫清除,因而表现为急性乙型肝炎,当机体免疫功能低下,不完全免疫耐受,HBV基因突变逃避免疫清除等情况时,亦可导致慢性肝炎,而当机体处于超敏反应,大量抗原抗体复合物产生并激活补休系统时,以及在大量炎症因子参与下,可导致大片肝细胞坏死,即发生重型肝炎。
乙型肝炎病毒主要侵犯肝细胞,在肝细胞内定居复制,因此对于乙肝患者发病时常常表现为肝功能异常,乙型肝炎的肝外损伤主要由免疫复合物引起,如急性乙肝可以致血清样病变是因为免疫复合物沉积于血管壁和关节腔滑膜并激活补体所致,而慢性乙型肝炎时循环免疫复合物沉积在血管壁,导致膜性肾小球肾炎伴发肾病综合征,临床叫肝肾综合征。
[1]
4临床表现
1、急性乙型肝炎:
可表现为急性黄疸型和急性无黄疸型。
急性黄疸型可有比较典型的临床表现,如低热、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿黄如茶水样等等,部分患者甚至可出现一过性大便颜色变浅,皮肤瘙痒、肝区压痛及叩痛等,而急性无黄疸型多较隐匿,症状轻,似有轻度乏力、纳差、恶心等不适,恢复较快,常常体检化验时才被发现。
2、慢性乙型肝炎:
根据病情可分为轻、中、重三种。
轻度:
病情较轻,可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛,可有轻度脾大。
部分病例症状、体征缺如。
肝功能指标仅1或2项轻度异常。
中度:
症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。
重度:
有明显或持续的肝炎症状,如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等,伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大,ALT和(或)天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复或持续升高,白蛋白降低、丙种球蛋白明显升高。
3、重型肝炎:
极度乏力,严重消化道症状,神经、精神症状(嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等)
4、淤胆型肝炎:
黄疸持续不退大于3周,称为淤胆型肝炎。
以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型,又称为毛细胆管炎型肝炎。
慢性淤胆型肝炎常在肝硬化基础上发生,不易消退,常伴γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸升高。
5、肝炎肝硬化:
①根据肝脏炎症情况分为活动性与静止性两型。
活动性肝硬化:
有慢性肝炎活动的表现,乏力及消化道症状明显,ALT升高,黄疸,白蛋白下降。
静止性肝硬化:
无肝脏炎症活动的表现,症状轻或无特异性,可有上述体征。
②根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。
代偿性肝硬化:
ALB≧35g/L,TBil﹤35μmol/L,PTA﹥60%。
可有门脉高压征,但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血。
失代偿性肝硬化:
指中晚期肝硬化,有明显肝功能异常及失代偿征象,如ALB﹤35g/L,白蛋白/球蛋白(A/G)﹤1.0,TBil﹥35μmol/L,PTA﹤60%。
可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。
5疾病治疗
(一)治疗的总体目标
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:
最大限度地长期HBV,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
(二)抗病毒治疗的一般适应证
一般适应证包括:
①HBeAg阳性者,HBV-DNA≧105拷贝/ml(相当于20000IU/ml);
HBeAg阴性者,HBV-DNA≧104拷贝/ml(相当于2000IU/ml);
②ALT≧2×
ULN;
如用IFN治疗,ALT应≦10×
ULN,血清总胆红素应﹤2×
③ALT﹤2×
ULN,但肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2。
对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:
①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者,也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ);
②对ALT持续正常但年龄较大者(﹥40岁),应密切随访,最好进行肝组织活检;
如果肝组织学显示KnodellHAI≧4,或炎性坏死≧G2,或纤维化≧S2,应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ);
③动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(Ⅲ)。
在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。
在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。
(三)IFNα治疗
我国已批准普通IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇化干扰素α(2a和2b)[PegIFNα(2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。
荟萃分析结果表明,普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者。
有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明,普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。
国际多中心随机对照临床试验结果显示,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者(87%为亚洲人),PegIFNα-2a治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;
停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%。
国外研究结果显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,应用PegIFNα-2b也可取得类似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。
对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人),用PegIFNα-2a治疗48周,停药后随访24周时HBV-DNA﹤104拷贝/ml(相当于2000IU/ml)的患者为43%,停药后随访48周时为42%;
HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。
1、IFN抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效:
①治疗前ALT水平较高;
②HBV-DNA﹤2×
108拷贝/ml(相当于4×
107IU/ml);
③女性;
④病程短;
⑤非母婴传播;
⑥肝组织炎性坏死较重,纤维化程度轻;
⑦对治疗的依从性好;
⑧无HCV、HDV或HIV合并感染;
⑨HBV基因A型;
⑩治疗12周或24周时,血清HBV-DNA不能检出(Ⅱ)。
其中治疗前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素。
在研究结果表明,在PegIFNα-2a治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。
2、IFN治疗的监测和随访
治疗前应检查:
①生物化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;
②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;
③病毒学标志物,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基线状态或水平;
④对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;
⑤排除自身免疫性疾病;
⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查:
①血常规:
开始治疗后的第1个月,应每1~2周检测1次血常规,以后每个月检测1次,直到治疗结束;
②生物化学指标:
包括ALT和AST等,治疗开始后每月检测1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月检测1次;
③病毒标志物:
治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA;
④其他:
每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;
如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始IFN治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;
⑤应定期评估精神状态:
对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。
3、IFN的不良反应及其处理
①流感样症候群:
表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在IFN的同时服用解热镇痛药。
②一过性外周血细胞减少:
主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。
如中性粒细胞绝对计数≦0.75×
109/L和(或)血小板﹤50×
109/L,应降低IFNα剂量;
1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。
如中性粒细胞绝对计数≦0.5×
109/L和(或)血小板﹤30×
109/L,则应停药。
对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。
③精神异常:
可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。
对症状严重者,应及时停用IFNα,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
④自身免疫性疾病:
一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。
⑤其他少见的不良反应:
包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN治疗。
4、IFN治疗的禁忌证
IFN治疗的绝对禁忌证包括:
妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。
IFN治疗的相对禁忌证包括:
甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数﹤1.0×
109/L和(或)血小板计数﹤50×
109/L,总胆红素﹥51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。
(四)核苷(酸)类药物治疗
1、核苷(酸)类药物
目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种,我国已上市4种。
①拉米夫定(lamivudine):
每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平。
慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。
失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。
拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。
随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1年、2年、3年、4年分别为14%、38%、49%、66%)。
②阿德福韦酯(adefovirdipivoxil):
慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。
治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;
轻度肌酐升高者为3%。
阿德福韦酯联合拉米夫定,对阿德福韦酯的耐药发生率更低。
③恩替卡韦(entecavir):
是一种强效快速抑制病毒复制的核苷类药物,初治每日一片0.5mg。
长期随访研究结果表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的持续HBVDNA抑制效果,且恩替卡韦耐药率低,五年耐药发生率约为1.2%。
④替比夫定(telbivudine):
亦能强效抑制病毒,其总体疗效和耐药发生率亦优于拉米夫定组。
替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3~4级肌酸激酶(CK)升高者分别为7.5%和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。
⑤替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate):
替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg,亦未发现耐药变异。
本药在我国尚未被批准上市。
2、核苷(酸)类药物治疗的相关问题
治疗前相关指标基线检测:
①生物化学指标:
主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;
②病毒学标志物:
主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe;
③根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和CK等。
如条件允许,治疗前后最好行肝组织病理学检查。
治疗过程中相关指标定期监测:
治疗开始后每个月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;
主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1~3个月检测1次,以后每3~6个月检测1次;
③根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和CK等指标。
3、预测疗效和优化治疗
有研究结果表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。
国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。
但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。
而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。
(五)其它治疗
1、免疫调节治疗:
胸腺肽和α胸腺素在急慢性乙肝中常用,可调节机体免疫。
2、中药及中药制剂治疗:
保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。
[2-3]
6饮食注意
(一)急性乙肝肝炎的饮食
在急性肝炎早期,病人常有明显的恶心、呕吐和食欲差,此时病人所吃的食物往往不能满足身体的需要。
因此这个阶段可进食以碳水化合物如面条和粥等易消化、清淡的食品为主,适量蔬菜和水果,少量多餐。
饮食应以病人感到舒适的量和频次为原则,不可强求病人多进食。
在急性肝炎恢复期,病人恶心、呕吐症状消失、食欲明显改善,应适当增加蛋白质和不饱和脂肪酸的摄入。
蛋白质来源可选择大豆制品、奶、鸡肉、淡水鲜鱼等脂肪含量少的优质蛋白,不饱和脂肪酸主要来源于植物油,饮食量要逐渐增加、循序渐进。
这里特别强调的是,在急性肝炎、尤其是恢复期,大量摄入蔗糖、葡萄糖容易造成肝细胞脂肪变性,反而对肝炎恢复不利。
(二)慢性乙肝肝炎的饮食
慢性肝炎的特点就是反复出现肝脏炎症的加重和缓解,因此要根据肝脏功能的状况来调整饮食方案。
慢性肝炎的缓解期肝功能检查接近正常,没有明显的消化道症状,此时强调均衡饮食。
1、提供适当的热量
2、足量的蛋白质供给可以维持氮平衡,改善肝脏功能,有利于肝细胞损伤的修复与再生。
3、供给适量的碳水化物:
碳水化物应提供总热量的50-70%,适量的碳水化合物不仅能保证慢性肝炎病人总热量的供给,而且能减少身体组织蛋白质的分解、促进肝脏对氨基酸的利用、增加肝糖原储备、增强肝细胞的解毒能力。
4、适当限制脂肪饮食:
脂肪是三大营养要素之一,其所提供的不饱和脂肪酸是身体的必需营养素,其他食物无法代替,所以不必过分地限制。
另外,摄入适量的脂肪有利于脂溶性维生素(如维生素A、E、K等)等的吸收。
由于慢性肝炎病人的食欲下降,经常合并胆囊疾病,脂肪性食物常常摄入不足,慢性肝炎病人需要进食适当量的脂肪食物,但过度限制脂肪是不合适的。
全日脂肪供给量一般在40-60g,或占全日总能量的25%左右为宜。
对伴有脂肪肝、高脂血症者、胆囊炎急性发作期的慢性肝炎病人则应限制脂肪。
5、补充适量的维生素和矿物质:
维生素对肝细胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。
维生素常作为慢性肝炎的辅助治疗药物。
补充维生素主要以食物补充为主,在摄入不足的情况下适量补充维生素制剂还是有益的。
慢性肝炎患者容易发生缺钙和骨质疏松,坚持饮用牛奶或适当服用补钙药物是有必要的。
6、戒酒、避免损害肝脏的物质摄入:
乙醇能造成肝细胞的损害,慢性肝炎病人肝脏对乙醇的解毒能力下降。
即使少量饮酒也会使加重肝细胞损害,导致肝病加重,因此肝炎病人应戒酒。
[4-6]
7专家观点
患者在就诊过程容易出现的误区:
误区一:
对肝炎传染性认识的误区。
引起慢性肝损害的病毒性肝炎主要是乙型、丙型肝炎,而甲型、戊型肝炎是一种引起急性肝炎,基本不会慢性化,甲戊型肝炎通过消化道传播,而乙、丙型肝炎通过血液、体液、母婴垂直、创伤性医疗器械等传播,日常工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、共同用餐、共用厕所等无血液暴露的接触一般不传播乙肝和丙肝。
因此,对于HBsAg(+)者或慢丙肝患者,首先自己要清楚自己疾病的传播方式,不要产生自卑心理,把自己孤立于家人朋友之外,其次也要教育周围的人具备正确的医学常识,不对慢乙肝、慢丙肝患者产生歧视态度。
大量事实证明,夫妻双方中一方有慢乙肝或慢丙肝,而另一方与之共同生活几十年都没有被传染上。
只要有科学正确的防护手段,避免血液暴露,是不会被传染的。
这也是卫生部出台关于入职入学体检时不允许查乙肝相关指标的科学依据。
误区二:
对诊断及检测认识的误区。
某些慢性乙型肝炎患者甚至非肝病专科医务人员,都普遍存在一种认识,那就是认为“小三阳”好而“大三阳”不好,这完全是一种错误的想法。
无论是“大三阳”还是“小三阳”,都存在慢性乙肝携带者和慢乙肝患者,如果是携带者,意味着病情相对稳定,基本没有明显的肝功损害,可以承受正常的工作、学习任务;
如果是慢性活动性或肝硬化患者,就必须进行治疗。
所谓大、小三阳指的是乙肝免疫指标中e抗原阳性还是e抗原阴性,阳性者为大三阳,阴性者为小三阳,它只反映机体的乙肝免疫标志物状态,并不代表病情轻重或传染性大小。
病情轻重要看肝脏功能各项指标及肝脏影像、病理等指标,传染性大小要看血中病毒载量。
因此,大三阳患者中有许多携带者暂时不需要治疗,但应定期复查,而小三阳患者也应具体情况具体分析,首先明确病毒是否阳性(即HBV-DNA是否阳性),肝功是否正常,肝脏影像检查是否有肝纤维化甚至肝硬化征像。
如果肝功异常,DNA阳性的“小三阳”是需要积极治疗的,千万不能用自己是“小三阳”而耽误治疗。
误区三:
对肝炎治疗的认识误区。
最普遍对治疗的认识误区是对抗病毒治疗的重要性及疗程认识不够。
慢性肝炎之所以发展成慢性,最关键一点是病毒不能被机体免疫系统清除而长期潜伏于体内,反复破坏肝细胞而导致慢性活动甚至肝纤维化、肝硬变,当病毒破坏肝细胞时,肝细胞坏死裂解,细胞浆或者线粒体内的各种酶释放到血液中,引起血液中酶水平的升高,如谷丙转氨酶、谷草转氨酶等。
酶的升高反映的是肝细胞受损,降酶治疗是一种对症治疗,转氨酶降至正常也并不等于慢性肝炎治愈,病毒仍然潜伏于肝细胞内,随时可能引起再次明显肝损害及转氨酶升高。
因此,抗病毒治疗才是各种治疗的最重要的治疗,只有把病毒抑制甚至清除,才能解决肝细胞反复受损、肝炎反复活动,转氨酶反复升高的现象。
但由于抗病毒治疗的艰巨性和医学局限性,目前尚无一种“药到病除”的药物能在较短时间内彻底清除病毒。
目前国际国内公认的有效的抗乙肝病毒药物主要有两大类:
干扰素类和核苷(酸)类,这两类药物的治疗时限也相对较长。
干扰素治疗为半年~2年,核苷(酸)类治疗3~5年甚至更长时间。
对失代偿期肝硬化患者需要长期服药治疗。
因此,对于治疗慢性乙型肝炎,要树立只要有适应症就需要抗病毒治疗的基本观念,也要树立长期治疗,与病毒持久作战的观念,千万不能迷信“江湖游医”和一些虚假广告所谓的“多长时间澳抗转阴”、“转阴率百分之百”之类的宣传。
也许在您的周围的确有HBsAg转阴的“特例”和“个案”,但极可能那是急性乙型肝炎。
急乙肝是一种自限性疾病,其自然阴转率在90%以上,而慢乙肝表面抗原很难阴转,自然阴转率在1~3%,是需要长期治疗的。
误区四:
对慢性乙型肝炎携带者或患者定期复查认识不足。
在临床工作中,许多肝病科医师经常见到首次诊断为肝硬化或者肝病的患者,已经发展到晚期很难治疗了,这种现象比较普遍。
通过追问病史发现这些患者明知自己是HBsAg(+)携带者,并不定期复查也不就医,常常以“工作忙”、“没有什么异常感觉”作为不定期检查的理由,而一旦“有感觉”就是疾病晚期,十分可惜。
如何避免这类悲剧发生,只有加强患者自我管理,定期复查,随时了解自己病情的变化才是最好的手段,千万不能以“
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