洗灌封联动机组验证方案Word文档下载推荐.docx

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热熔封口装置主要由瓶盖夹持、凸轮、中心传动、理盖送盖、离子风洗盖装置、热板、排气等装置组成。

洗、灌、封三工位均采用主体旋转型式,夹瓶装置夹持瓶颈定位并交接,避免擦伤瓶身及瓶底。

设备与药液接触的材料采用316L优质不锈钢和硅橡胶。

整机采用PLC控制，具备无瓶不灌装、无瓶不上盖，生产速度可调等功能.

1.2洗灌封联动机的重要作用

大容量注射剂是用于以静脉滴注方式输入病人体内的制剂，由于其临床用量大、为保证人员用药安全，药品质量必须得到保证。

塑瓶洗灌封联动机是生产聚丙烯输液瓶装大容量注射剂的关键生产设备之一，也是保证生产产品灌装质量的最终设备，因此该设备必须经过确认和验证，符合要求后，方可用于药品的生产。

1.3洗灌封设备工艺图

2.验证目的和范围

2.1验证目的

2.1.1确认所选用的SSP250型洗灌封联动机的设计符合我公司“大容量注射剂聚丙烯输液A线”塑瓶气清洗、灌装、焊盖生产工艺要求。

（DQ）

2.1.2检查并确认洗灌封联动机的安装规范，能满足设备运行要求（IQ）

2.1.3检查并确认SSP250型洗灌封联动机运行正常，能达到设备厂家规定的技术指标。

（OQ）

2.1.4测试并确认SSP250型洗灌封联动机性能能满足我公司“大容量注射剂聚丙烯输液A线”塑瓶气清洗、灌装、焊盖生产工艺要求（PQ）。

2.1.5确认下列SOP符合生产要求。

a.《A线洗灌封工序标准操作程序》SOP/DZ/SCA407

b.《A线SSP250型洗灌封联动机维护保养标准操作程序》SOP/DZ/SDA514

c．《A线SSP250型洗灌封联动机标准操作程序》SOP/DZ/SDA504

2.2验证范围

本方案对大容量注射剂A线一台SSP250型洗灌封联动机进行验证。

3.验证机构组成

3.1验证机构的组成

公司验证委员会，负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告、发放验证证书。

验证委员会对每一个具体验证项目，成立专门验证工作小组，负责该验证项目的验证方案起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。

3.2《A线SSP250洗灌封联动机验证》验证小组成员

部门

部门职责

责任人

工作划分

备注

生产部

设备动力部

方案起草、实施、书写报告

方案起草

组织实施、操作实施、检查记录报告书写

按《A线洗灌封工序标准操作程序》SOP/DZ/SCA407进行操作

操作实施、检查记录

质量部

取样、检验、出报告

进行操作

验证委员会

方案审定、批准、实施、发放验证合格证

方案审核

方案批准

4.验证项目及认可标准

4.1设计确认（DQ）

验证工艺

验证项目

认可标准

设计要求

设备选型

设备选型符合设计要求

图纸设计

设备尺寸确认

设备尺寸、安装方式符合工艺要求

工艺布局

安装位置

设备安放房间位置平面图符合要求

设备购置

购置审批

批准采购符合设计要求的设备

设备合同

合同条款

符合《经济合同法》和供需要求

4.2安装确认（IQ）

验证工艺

设备完整性

到货、开箱检查

设备到货包装完好与装箱单一致

文件资料

设备技术资料准备

收集齐全、整理规范，符合GMP相关规定；

设备现场存放有操作、清洁、检查维护的相关SOP

安装就位

工艺设备布局

安装环境符合设备安装要求

公用介质

纯化水、注射用水、电源、压缩空气、药液管道的连接安装

公用介质供应正常，符合设备运行条件，介质连接管道等安装符合国家（行业）相关规范要求。

计量器具

合格证在有效期内

与设备连接的仪器仪表经过校验并在校检合格期内，保证设备运行数据准确无误。

4.3运行确认（OQ）

空载运行

电机运行平稳；

各滑动部位润滑良好，无卡阻；

运行速度、安全、控制、报警等指标符合设计要求，各管路联接严密,无跑、冒、滴、漏

负载运行

生产速度

灌装计量

所有操作参数符合要求，使用的配套设施、材料能够满足设备生产要求

4.4性能确认（PQ）

洗瓶效果

静电负荷

吹洗后塑瓶静电负荷减低至0.10kv以下

可见异物

无可见异物

pH值

5.0-7.0

电导率

<

2μs/cm

微生物

≤10CFU/100ml

细菌内毒素

＜0.25EU/ml

不溶性微粒

≥25µ

m

≤2粒/ml

≥10µ

≤20粒/ml

灌装效果

装量

250ml

250ml≤L≤255ml

500ml

500ml≤L≤502ml

100ml

100ml≤L≤102ml

焊盖效果

焊盖外观

焊盖端正、紧密，无过烧和虚焊

样品浑浊数

除包装破裂的样品外,供试样品均不得长菌。

5.验证依据

5.1验证的法规依据

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。

《中华人民共和国药典》（2005年版）

《药品生产验证指南》（2003）（国家食品药品监督管理局）

5.2验证的企业规章

5.2.1《A线SSP250型洗灌封联动机组维护保养标准操作程序》

5.2.2《A线SSP250型洗灌封联动机组标准操作程序》

5.2.3《A线洗灌封工序标准操作程序》

5.3验证的其它文件

《SSP250型洗灌封联动机使用说明书》

6.验证方法

6.1设计确认（DQ）

6.1.1按照塑瓶车间工艺要求，对聚丙烯输液瓶洗灌封设备进行选型。

见附件1《聚丙烯输液瓶洗灌封设备选型报告》

6.1.2按照设计要求，要求设备厂家提供符合设计要求的设备图纸。

见附件2《洗灌封联动机组设备设计图纸》

6.1.3根据设备厂家提供的设备设计图纸，确认按工艺房间布置符合工艺要求，并且定公用系统安装位置及给排水位置。

见附件3《塑瓶车间工艺设备平面布置图》

6.1.4根据工艺设备平面布置结论，提交设备请购申请。

见附件4《设备购置审批单》

6.1.5设备批准购置后，签订设备购销合同。

见附件5《设备购销合同》

6.2安装确认（OQ）

6.2.1设备完整性检查，开箱验收，确认符合我公司订货设计要求：

设备名称、生产厂家、型号、出厂编号等设备信息与设计要求及装箱单一致；

竣工图完整；

设备规格、能力符合预定要求；

设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；

随机文件、图纸、操作手册、装箱单等齐全；

备品备件齐全。

见附件6《设备开箱验收单》

6.2.2设备技术资料的检查，收集齐全设备安装运行前技术资料、设备操作、清洁SOP的准备和存放地点。

见附件7《设备资料确认单》

6.2.3设备安装就位：

安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响。

见附件8《设备安装就位及环境确认表》

6.2.4公用介质纯化水、注射用水、电源、压缩空气、药液管道的安装与连接。

见附件9《设备公用系统安装、连接确认表》

6.2.5计量器具、仪器仪表的确认。

见附件10《计量器具校验确认表》

6.3运行确认（IQ）

6.3.1空载运行：

电气绝缘良好，电机运行平稳；

各滑动部位润滑良好，无阻滞；

各管路联接合理、可靠,无跑、冒、滴、漏；

运转平稳无冲击，无异常噪声及振动；

机械动作准确到位，动作过程受程序控制；

对人工干预响应及时，急停保护功能有效。

空载确认见附件11《空载运行确认表》

6.3.2负载运行：

对人工干预响应及时，急停保护功能有效；

变频调速控制产量在0～15000瓶/小时内可调整；

各项功能符合设计标准。

所有操作参数符合要求，使用的配套设施、材料能够满足设备生产要求。

负载确认见附件12《负载运行确认表》，附件13《设备安装调试验收单》。

6.4性能确认（PQ）

设备具备正常运行条件，按正常生产方式，对生产系统完成清洁灭菌后，开启设备连续生产运行240分钟，验证设备生产运行情况。

按《A线洗灌封工序标准操作程序》SOP/DZ/SCA407，验证洗瓶、灌装、焊盖速度为200-250瓶/分钟时的设备性能。

6.4.1洗瓶效果确认

确认项目

确认方法

检查结果

气洗瓶静电负荷

气洗瓶开始前，在线连续抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，检测静电负荷，记录数据，经检测后的输液瓶按顺序加入洗瓶输送手指上，再经离子风吹洗后，立即取出，按顺序逐瓶进行检测静电负荷

洗瓶结束后，进行可见异物测试，在线连续抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，装入经可见异物检查合格的注射用水，震荡后，按照可见异物测定操作程序检测可见异物

pH值

洗瓶结束后，抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，装入经可见异物检查合格的注射用水，震荡后，按照PH值测定操作程序检测PH值，同时取该注射用水测定pH值，作为空白对照

微生物限度

在100级层流保护下,抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，灌装经115℃灭菌30min的注射用水至标示刻度,用聚丙烯组合盖密封,振摇制得水样，进行微生物限度检查

在100级层流保护下,抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，灌装经细菌内毒素检测合格的注射用水至标示刻度,用聚丙烯组合盖密封,振摇制得水样，进行细菌内毒素检查

洗瓶结束后，抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，装入经可见异物检查合格的注射用水，震荡后，按照不溶性微粒测定操作程序检测不溶性微粒。

同时取该注射用水测定不溶性微粒，作为空白对照

洗瓶结束后，抽取洁净聚丙烯输液瓶48瓶，装入经可见异物检查合格的注射用水，震荡后，按照电导率测定操作程序检测电导率。

同时取该注射用水测定电导率，作为空白对照

气洗瓶静电负荷检查确认见附件14《A线洗瓶效果静电负荷检查表》。

各项目指标确认见附件15《A线洗瓶效果验证工艺验证检查记录》

取样、检验周期

取样频次:

试验三天按250ml;

500ml;

100ml聚丙烯输液瓶进行连续试验，每批次间隔时间每小时取样一次，共取样3次。

6.4.2灌装效果

灌装机效果检查：

试验按250ml;

100ml规格进行试验，待灌装机运行10分钟，装量调整稳定后，进行抽样检测。

每次连续抽取40瓶，用称重法对样品进行称重，对应装量表确定装量并记录

各项目检查确认结果见附件16《A线灌装效果验证检查记录》。

试验每次开始与结束各取样一次,生产中间隔一小时取样一次，共取样3次。

6.4.3焊盖效果

a.焊盖外观：

焊盖机运行正常后，每次连续抽取48瓶焊盖样品检测，不得有密封盖位置不正、焊接部位过·

烧或焊接不足的情况出现。

每小时取样一次，试验开始与结束分别取样，生产中每小时取样一次，共取3次，每次顺序抽查48瓶。

焊盖工艺外观检查确认见附件17《A线焊盖工艺外观检查验证记录》

b.焊盖密封性：

●挑战菌悬液的制备

从铜绿假单胞菌CMCC（B）10104的新鲜斜面上取一整环培养物，分别接入含10ml无菌胰蛋白胨大豆肉汤培养基的试管中，在30-35℃下培养16-18小时。

将每管的培养物分别转入含1000ml胰蛋白胨大豆肉汤培养基的容器内，于30-35℃下培养22-24小时。

待能明显见容器内培养基出现浑浊。

抽取浑浊菌液测定其活菌数，应在1×

106CFU/ml以上。

●试验样品的制备

配制胰蛋白胨大豆肉汤培养基,在验证时间内按正常生产条件洗瓶、用此胰蛋白胨大豆肉汤培养基进行灌装、焊盖,然后在水浴灭菌柜中115℃灭菌30分钟，制得样品。

样品灌注量及数量如下:

规格灌注量样品量

250ml200ml240瓶

500ml400ml240瓶

100ml80ml240瓶

●随机取50瓶试验样品，全部倒置浸入制得的挑战菌悬液中约8小时（浸泡结束时，再用平板法计数菌悬液的浓度）后，再从菌悬液中取出试样，擦干试样容器外残余的菌悬液，然后用含0.5%的过乙酸的70%异丙醇消毒容器外表面。

再将消毒后的容器放在塑料袋中，置30℃～35℃的条件下培养14天，并逐日观察。

●同时取2瓶试验样品，将聚丙烯组合盖拉环拉开后，并用一次性塑料输液器穿刺密封盖，需穿透内盖。

按照4.3要求制备，置30℃～35℃的条件下培养，并逐日观察，至少3日内容器内应有菌明显生长。

●将其余制得试验样品188瓶倒置，使培养基与容器内表面充分接触，在30℃～35℃的条件下培养14天，并逐日观察。

以确定培养基是否无菌。

●实验完毕，挑战性试验用菌悬液及阳性对照液须经灭菌后再处理。

附图：

容器密封性微生物挑战性实验示意图：

●验证项目及认可标准

检查:

检查供试品中培养基是否出现浑浊,并检查出现浑浊样品是否破裂。

标准:

除包装破裂的样品外,供试样品均不得长菌。

阳性对照:

样品置30℃～35℃的条件下培养，并逐日观察。

至少3日内容器内应有菌明显生长。

在培养期内，当试验中发现任何带盖密封完好试样长菌时，则试验无效，须弃去全部试样，重新从头开始试验。

●焊盖密封性验证确认见附件18《A线焊盖效果验证记录》。

c.可见异物

焊盖机运行10分钟稳定后，每次连续取样48瓶，按照可见异物测定操作程序检测可见异物。

焊盖工艺可见异物检查确认见附件18《A线焊盖效果验证记录》。

d.不溶性微粒

焊盖机运行10分钟后，每次连续抽取48瓶，按照不溶性微粒测定操作程序检测不溶性微粒。

焊盖工艺不溶性微粒检查确认见附件18《A线焊盖效果验证记录》。

e.微生物限度

焊盖机运行10分钟后，每次连续抽取48瓶，按照微生物限度测定操作程序检测微生物限度。

焊盖工艺微生物限度检查确认见附件18《A线焊盖效果验证记录》。

f.细菌内毒素

焊盖机运行10分钟后，每次连续抽取48瓶，按照细菌内毒素测定操作程序检测细菌内毒素。

焊盖工艺细菌内毒素检查确认见附件18《A线焊盖效果性验证记录》。

g.取样检验周期

7.偏差情况处理

灌装系统验证过程中，应严格按照生产工艺标准操作程序、设备维护保养操作程序、取样检测标准操作程序和洗瓶、灌装、焊盖系统质量标准进行操作和判定。

出现个别指标不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：

1、针对不合格指标应展开调查分析，确认为取样造成的，在不合格取样点重新取样检测，重新检测的项目必须合格。

2、若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。

8.结论与评定

8.1生产部负责收集各项验证、检验结果记录，根据验证、检验结果起草验证报告，报项目验证小组。

8.2项目验证工作小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论。

8.3对验证结果的评审应包括：

8.3.1验证是否有遗漏？

8.3.2验证实施过程中对验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

8.3.3验证记录是否完整？

8.3.4验证试验结果是否符合标准要求？

偏差及对偏差的说明是否合理？

是否需要进一步补充试验？

9.验证周期

9.1洗瓶、灌装、焊盖系统设备改造后必须进行验证。

9.2年度设备检修等影响灌装质量时必须作验证。

9.3生产线设备停用3个月后,在正式生产前1周开启洗瓶、灌装、焊盖系统并连续做3次的监测。

监测内容包括所有质量指标。

9.4再验证应包括洗瓶、灌装、焊盖系统性能确认及验证结果评定与结论等内容。

9.5车间对A线SSP250型洗灌封联动机经验证合格并使用一个阶段后，应进行旨在证实已验证状态没有发生漂移的验证。

本方案规定A线SSP250型洗灌封联动机在没有大的变动和改造的情况下，验证周期为两年，其方案与上述方案基本相同，在A线SSP250型洗灌封联动机发生变化时应进行验证，合格后方能投入使用。