诺舒易花粉阻隔剂文献1Word格式.docx
- 文档编号:21301344
- 上传时间:2023-01-29
- 格式:DOCX
- 页数:10
- 大小:173.07KB
诺舒易花粉阻隔剂文献1Word格式.docx
《诺舒易花粉阻隔剂文献1Word格式.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《诺舒易花粉阻隔剂文献1Word格式.docx(10页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
通过移动手机上的短信服务来提醒研究对象及记录症状评分,这是一种非常好的后勤管理工具。
在二十世纪,过敏性鼻炎似乎在瑞典以及最为富足的社会开始变得流行[1,2]。
在儿童和青少年中,过敏性鼻炎的患病率随着年龄而增大。
对于学龄儿童,花粉过敏是一个主要诱因[4]。
除了明显的经济成本,许多学龄儿童感受到的是对他们学业的不利影响[5]。
有效的治疗方法包括处方的和非处方的(OTC)。
其中一些可能会有不良反应,而症状的缓解又往往不够。
鼻用类固醇激素喷剂被认为是最有效的,但是很多患者由于害怕不良反应而不愿使用。
从1994年开始,一种惰性纤维素粉末(Nasaleze®
)就已经作为一种治疗枯草热的医疗器械在欧洲上市销售了。
使用时利用一种简单的喷射装置将粉末喷入鼻腔。
作用机制是纤维素粉末通过与鼻粘膜上的水汽发生反应。
在鼻粘膜上形成的保护屏障可以阻止吸入性过敏原与粘膜细胞接触。
一项在草花粉过敏的成年人中开展的安慰剂对照的临床实验表明Nasaleze可以减少抢救药物的使用,但是症状缓解不是很明显[6]。
这种惰性物质几乎没有不良反应,使得它成为对儿童特别具有吸引力的一种治疗选择。
然而,还没有在儿童间进行过对照临床实验。
我们的目的是在一种常见临床环境下评估纤维素粉末在与口服抗组胺药合用时的功效。
在瑞典,桦树花粉过敏是一种导致季节性过敏性鼻炎(SAR)的最常见诱因。
此外,桦树花粉季节出现在某一个学期和年度考核时,伴随而来的就是季节性过敏性鼻炎症状会干扰学习成绩的高度风险。
因此,我们发现,研究Nasaleze对桦树花粉—诱导儿童季节性过敏性鼻炎的治疗功效非常重要。
普遍认为所研究产品对轻、中度过敏性疾病最为有效。
环境因素也包括花粉暴露负载量。
因此,考察花粉暴露的方法不仅仅是在研究期间每天监测;
通过对当地31年内花粉情况的可用数据的分析,我们能够以更广的视角推断我们的结果。
方法
研究设计
在2009年2-4月期间,通过报纸广告招募8-18岁的病人。
他们在春季都有典型的季节性过敏性鼻炎症状史。
他们都不应使用过鼻用类固醇类药物。
在一次会诊中,仔细检查病史,并对症状的严重性进行评估以排除现在需要鼻用类固醇治疗的病人。
使用ImmunoCapRapid(Phadia)检验手指取血样本来对他们进行测试。
ImmunoCapRapid系统是一种可以对常见的呼吸道过敏快速给出结果的体外诊断系统,并且就过敏性和特异性而言都具有高度准确性。
52名儿童被检测出对桦树花粉过敏。
一名儿童被检测出血液样本呈阴性,但是却有很强的阳性病史并且当月桦树花粉皮肤点刺实验也呈阳性,这名儿童也被包含在此项研究中。
病人被随机分配到治疗组和安慰剂组,均使用完全相同的装置每天治疗三次。
鼻用粉末是经一种专利输送装置喷入鼻腔的,在挤压时通过喷嘴输送粉末。
输送的确切剂量没有标准化,粉末在鼻子中的沉积形式的变异也是未知的。
安慰剂组使用的是与纤维素粉末具有相同粒径、外观和薄荷口味的乳糖粉末。
装置上贴有标有序列号的标签。
直到研究结束时将报告评分封装到文件袋后才能揭示随机码。
在研究完成之后,所有的参与者都会被告知他们使用的是治疗产品还是安慰剂。
在治疗期间,所有的孩子都被给予适合其年龄剂量的口服可溶性氯雷他定片,每日一次。
为每一名儿童都提供一部移动手机用于指示、提醒和报告症状,通过短信服务完成。
在当地桦树花粉计数首次增加之后,持续进行了4周的治疗和汇报。
一天三次,通过短信服务提醒患者接受包括喷鼻在内的治疗,并且要求他们回复短信确认已经喷入。
在晚上的那次提醒中,我们会问询他们前一天鼻部症状的严重程度,包括鼻子、眼睛和下呼吸道,通过数字1-6来回答。
相对应的是1“没有任何困扰”,2“小困扰”;
(3)“中度困扰”;
(4)“比较困扰”;
(5)“相当困扰”;
(6)“非常困扰”。
针对于鼻子,汇报关于打喷嚏、流鼻涕和鼻塞的评分。
相应地,眼睛和下呼吸道只用一项综合数字评分。
否则对儿童来说,发短信过程可能就会变得太过复杂和费时。
对于花粉监测,使用的是一种Burkard七天孢子容量测定收集器,它在哥德堡东部边界(57°
72’N,12°
05’E)的Ö
strasjukhuset的中心诊所的屋顶上,靠近研究中心。
自1979年以来,该采集器都位于相同的位置。
使用采集器的计数作为方圆半径ca.50km区域范围的代表数据,涵盖了此项研究中所有受试者的住所。
在对研究区域内花粉负载量的情况陈述中,我们选择Threshold30方法来确定主要的花粉期[9],花粉季节的开始和结束被定义为是花粉计数大于或者等于30粒/m3的第一天和最后一天。
这种方法可以排除季节开始和结束时数值较低的天数较长的始末端,这些日子很可能在临床上没有太大意义。
此外,第一次会诊必须要安排在所讨论花粉类型连续10天出现的时期内,以排除由远距离传送导致的孤立时期。
采用两种阈值来预示症状的严重性。
因此,术语“高水平”描述的是当花粉水平分别在101-1000桦树花粉/m3和51-100草花粉/m3范围内的情况[10,11]。
高水平的阈值代表的是大部分或者所有被研究病人都会出现症状时的水平。
由Davies&
Smith进行的关于草花粉的研究[11]是在英国进行的,这些水平可能会根据不同的地理位置发生变化。
然而,来自于斯堪的纳维亚半岛南部的相应数据是不可用的。
统计方法
对于每一个问题,计算每名儿童在28天内的平均值。
同样也计算所有评分总和以及鼻部评分总和的平均值。
用t检验对两个治疗组的评分进行了比较。
所有结果都基于意向治疗分析。
P值低于5%时被认为具有显著性。
将花粉计数高于或低于100/m3的日子区分开,分别作为完整时期按照相同的方式进行分析。
该项研究由瑞典哥德堡大学Sahlgren学院的伦理委员会批准。
结果
试验具有很好的依从性。
所有可能的短信-回复中只有6%丢失,其中包括一名男孩因为咽喉发炎而中途退出。
一名女孩有一天使用了鼻用激素作为急救药物。
这两者都属于安慰剂组,并且也都被包含在意向治疗分析中。
治疗组有25名儿童,安慰剂组28名。
两组中男童数量均占3/5。
两组的平均年龄都为11岁。
临床上没有报道严重不良反应。
在治疗之后感受到鼻部和喉咙有些刺激的八名儿童平均分配在两组中。
在整整4周内,治疗组内鼻部,眼睛和下呼吸道的所有症状都有得到普遍抑制的趋势。
鼻子和眼睛的平均分在2(“小困扰”)和3(“中度困扰”)的范围之间。
对于总鼻症状(治疗组6.07,安慰剂组7.29,p=0.033),尤其是流鼻涕(治疗组2.03,安慰剂组2.56,p=0.017),都有一个显著的抑制作用。
在表1中,疗效得到了进一步阐述,并且也表明了一个普遍趋势,即与花粉计数较高时相比在花粉计数处于较低和适中水平时,两组之间平均值的差别有增大的普遍趋势。
在花粉计数处于较低和中度水平的情况下,不仅是总鼻症状和流鼻涕,而且还有打喷嚏的严重程度都会得到显著缓解。
表1:
症状总得分,评分显著降低的数字加粗标记。
问题
治疗方法
人数
平均值
P值
(a)桦树花粉计数≤100/m3之后两天
打喷嚏
安慰剂组
27
2.19
0.023
治疗组
25
1.65
流鼻涕
2.35
0.019
1.79
鼻塞
2.21
0.23
1.88
眼部症状
0.84
1.75
下呼吸道
1.59
0.51
1.45
总症状
10.14
0.081
8.50
总鼻症状
6.75
0.025
5.32
(b)桦树花粉计数>
100/m3之后2天
打喷嚏
28
2.39
0.15
2.08
2.67
0.038
2.56
0.29
2.27
2.50
0.52
2.33
1.63
0.54
1.50
症状总和
11.75
10.37
7.62
0.074
6.54
2009年的桦树花粉季节很强烈,不过还不是历史最高。
2009年哥德堡的花粉指数,即一年的花粉总量,是1979-2009年期间平均值的152%。
在4月21日研究开始的前一周当地的桦树开始盛开,在4月25日达到最大量为3700花粉/m3/天。
图1进一步说明了症状评分和花粉计数的关系。
表面上,花粉计数的改变和后续症状之间存在2天的滞后。
治疗开始之后,治疗组中症状的加强要比用安慰剂进行治疗的组的慢,大约2天之后评分达到最大值,前者的较低。
由于5月3日开始的一周降雨,花粉释放集中期之后的花粉计数的下降提早开始。
图1:
两组中每天鼻部症状的总和,每日花粉浓度以对数为标度
图2描绘的是此区域内31年的花粉计数的花粉背景。
在花粉期的持续时间以及具有较低和中度计数的天数分布方面都有变化。
对于桦树花粉(图2a),具有较低和中度水平的日子的比例在100%和15%之间变化,平均为48%±
20%(±
SD=标准偏差)。
如果代替花粉季节定义的是新鲜桦树花粉(当地产生或者远距离传播)以常规形式进行记录的时期,也就是从3月1日到6月30日,具有较低和中度水平的日子比例就会在73%和100%之间变化,平均90±
6%。
(a)桦树(桦木)花粉
(b)草(禾本科)花粉
图2:
在瑞典哥德堡,1979-2009年间主要桦树花粉季节期间,按照Threshold30方法计算出的桦树花粉和草花粉浓度具有不同水平的天数[9]。
(a)3月1日至6月30日期间桦树花粉的浓度。
(b)4月21日至9月7日期间草花粉的浓度
当主要花粉季节是按照Threshold30方法进行定义的话,花粉水平具有较低和中度水平的日子的比例则就在100%和33%之间变化,平均74±
17%。
记录草花粉的时期大约从4月20日持续到9月。
我们选择9月7号作为计算结束的日期。
在这段较长的时期内具有较低和中度水平的日子的总比例在88%和100%之间变化,平均95±
4%。
讨论
从1994年开始,这种枯草热的英国疗法已经作为医疗器械上市销售了,并且在世界上很多地方被越来越广泛地使用。
在以往的多项研究中,这种惰性纤维素粉末在临床上一直没有重大不良反应[6,12,13]。
该产品的安全性使其对于儿童治疗特别具有吸引力。
该项研究是临床上第一项在儿童开展的安慰剂对照试验。
这也是第一项证明产品对季节性过敏性鼻炎症状具有缓解作用的安慰剂对照研究。
对于患有草花粉过敏性鼻炎的成人,产品可以减少急救药物的使用但是症状评分没有显著降低[6]。
我们想要避免因使用多种治疗方法而对试验产品功效造成混淆的情况,因此在整个研究期间我们选择固定一种临床上常用的口服抗组胺药。
将先前未公布的原始数据包含在内,即关于1979-2009年的时期内将主要花粉时期内的日子划分为具有较低、中度、高和非常高的水平的数据,使得我们有可能以更广泛的角度来对我们观察到的花粉暴露和临床症状之间的关系进行评价。
此项研究中的另外一项独创特征是使用移动手机上的短信服务来提醒研究对象及汇报症状评分。
与纸质记录相比,电子记录在依从性和数据安全性方面具有明显优势[14]。
移动手机后勤管理的使用是方法学的进一步发展,这一点或许就解释了这个年龄组内不寻常的高依从性。
这种后勤管理允许从个体层面上对研究进展进行持续性的监督。
在第一次约定时,研究人员对儿童发短信技能的担忧(在招募中问询关于短信服务的兴趣)得到了孩子们的不礼貌嘲笑。
研究人群
该项研究的缺点是病人的数目相对较小。
因此,大部分症状的缓解没有达到统计学意义。
研究人群与应该是实验室确诊过敏,且症状严重程度比较一致。
具有哮喘或者其它常年症状史的不许入选,也不能入选先前使用过或经评估需要鼻用类固醇治疗的患者。
这样的背景下应该尽量降低产生基线组显著差异的风险。
剂量
我们认为每天三次的固定剂量对于在实验设计中维持对照情况以及达到具有统计学意义的症状缓解是既方便又必要的。
然而,它可能并不是证明产品真实功效的最佳设置,特别是在花粉计数较高的时期。
应当注意,与草花粉暴露相比,在瑞典大多数桦树花粉季节都比较强烈(图2)。
在临床实践中,基本上在花粉季节每天的剂量通常为2-3次,但是可以根据控制症状的需要而增加剂量。
产品的惰性本质使得产品并没有规定剂量的实际使用上限。
合并使用固定剂量的抗组胺药或许会阻碍花粉高峰期症状的突发,但是或许也会缩小在较低花粉计数之后症状缓解的评分范围。
鉴于广泛缓解症状的目的,我们的看法仍旧是单独的抗组胺药治疗还是非常需要进一步辅助治疗。
为了保证对鼻粘膜进行24h保护,将粉末喷入鼻孔的最佳频率仍是未知的,正如前面所讨论的那样,这可以根据过敏原暴露量而有所不同。
由于纤维素产品的使用,鼻粘膜纤毛一般<
30min的清除时间得到了延长,这也是其用于某些治疗的事实[15]。
在最近一项研究中表明另外一种由海水形成的凝胶对过敏性鼻炎有效,其规定为每天使用4次[16]。
在较低花粉范围内时的较高功效表明一天三次的剂量作为基本的临床规则应该是足够的,也可以根据症状的严重性进行调整。
功效
鼻部症状减少最显著,且有统计学意义,这种作用提示是一种真正的生物效应。
不太明显的眼睛和支气管症状缓解作用可能仅次于跟“联合呼吸管”概念一致的鼻部作用[17]。
然而,患者的数量使得非鼻部症状的缓解不具有统计学意义。
以作者的临床经验来看,试验中鼻部症状缓解的程度大约为20%,这可能小于预期。
但是,这与该研究临床部分中进行的谨慎的效力计算是一致的,也是临床试验中一种不太常见的平均效应,尤其是在探索阶段。
鉴于前面讨论的背景,治疗组的平均症状评分可以假定是由相当广泛的范围的作用决定的,从非常好到完全没有作用。
纤维素粉末作用的假定模式是形成一种凝胶屏障来阻止过敏原和粘膜之间的接触。
强烈暴露的必然结果就是突发喷嚏和流鼻涕,可能导致粉末/凝胶被吹出以及随后局部没有粉末和效用。
这样一个后果或许是剂量次数和功效之间的剂量-效应关系的一部分。
在先前对产品进行的草花粉研究中[14]使用剂量主要是一天一次,而这种低剂量或许对症状缓解的不足做出了解释。
国际(变应性鼻炎及其对哮喘的影响ARIA)指南推荐首选类固醇鼻喷剂[18]。
可能是由于在这种背景下缺少高质量的科学研究,这些指南并没有涉及非药物产品。
然而,在瑞典,疗效高和生物利用度低的新型鼻内皮质类固醇药物不属于非处方药物(OTC)。
此外,因为其它原因,许多的父母还是更喜欢他们的孩子使用非药物类产品。
花粉暴露
此项研究中首选桦树花粉过敏性鼻炎,因为它是瑞典儿童季节性过敏性鼻炎的最常见诱因[4]。
其次,对于那些对多种花粉过敏的儿童,在整个季节中最早出现的通常是桦树花粉过敏症状。
严重的桦树花粉过敏病人在早春时经常会有对榛木和桤木的交叉反应。
但是在招募时,我们排除了那些有常年性过敏症状或者在桦树盛开之前的几个月就出现季节性症状的儿童。
我们认为,在同一年内早先没有任何症状或许会有助于限制严重程度。
在瑞典大部分对草花粉过敏的儿童也对桦树花粉过敏[4],而关于草花粉过敏的研究中的基线条件会更加多样化。
普遍存在的一种模式是,症状的变化与花粉浓度做正比例对数比的话会存在2天的滞后。
较低的花粉浓度会引起轻度症状还有纤维素粉末保护作用的改善。
这一点与上述对充足剂量的讨论以及普遍认为纤维素粉末主要是防止轻度和中度症状的看法保持一致。
中度水平的上限为花粉负载量为100桦树花粉/m3/天,这似乎也设定了产品功效相关性的阈值。
事实上,正如31年内回顾性统计数据(图2a)说明的一样,在花粉季节中占主导地位的是较低或者中度水平的日子,此时产品是可以对症状进行控制的。
尽管这些水平在草花粉和桦树花粉之间会有所差异[10,11],但是此方法似乎也适用于桦树花粉。
在实践中,此方法会切除在季节开始和结束时花粉数量非常低和花粉出现不规律的天数较长的始末端。
关于草花粉的低、中度值的主导地位仍旧比桦树花粉的显著(图2b)。
因此,很有可能给定剂量的产品会对以全球角度来看更为常见的草花粉过敏更加有效。
结论
我们证明了这种惰性纤维素粉末(Nasaleze®
)会显著减轻过敏性鼻炎儿童的鼻部症状。
最佳功效出现在低-中度花粉量时,后者是瑞典花粉季节中代表性浓度。
该产品与最常用于治疗季节性过敏性鼻炎的口服抗组胺药联合使用同样有效。
致谢
Kisska国际有限公司和GreenMedicineAB提供试了验产品,对包括移动手机在内的数据传输方法提供了支持并为医务人员提供资金支持赞助此项研究。
我们非常感激注册护士KerstinSand-stedt和MainorÅ
mark进行的有技能的患者接触和测试,还有兰德大学的高级讲师LarsWahlgren进行的数据分析。
我也想感谢哥德堡大学花粉实验室的前负责人Dr.S.O.Strandhede,以及多年来所有的花粉分析人员。
参考文献
1.AbergN.AsthmaandallergicrhinitisinSwedishconscripts.ClinExpAllergy1989:
19:
59-63.
2.AbergN,HesselmarB,AbergB,ErikssonB.Increaseofasthma,allergicrhinitisandeczemainSwedishschoolchildrenbetween1979and1991.ClinExpAllergy1995:
25:
815-9.
3.AbergN,Engströ
mI.Naturalhistoryofallergicdiseasesinchildren.ActaPaediarScand1990:
79:
06-11.
4.HesselmarB,AbergB,ErikssonB,AbergN.Allergicrhinoconjunctivitis,eczema,andsensitizationintwoareaswithdifferingchimates.PediatrAllergyImmunol2001:
20:
208-15.
5.SundbergR,Toré
nK,Hö
glundD,AbergN,BrismanJ.Nasalsymptomsareassociatedwithschoolperformanceinadolescents.JAdolescHealth2007:
40:
581-3.
6.EmberlinJC,LewisRA.Adoubleblind,placebocontrolledtrialofinertcellulosepowderforthereliefofsymptomsofhayfeverinadults.CurrMedResOpin2006:
22:
275-85.
7.CarvajalUrueñ
aI,Dí
azVá
zquezC,CanoGarcinuñ
oA,etal.AccuracyofImmuno-CAPRapidinthediagnosisofallergicsensitizationinchildrenbetween1and14yearswithrecurrentwheezing:
theIReNEstudy.PediatrAllergyImmunol2009:
601-9.
8.EigenmannPA,KuenzliM,D’ApuzzoV,etal.TheImmunoCAPRapidWheeze/RhinitisChildtestisusefulintheinitialallergydiagnosisofchildrenwithrespiratorysymptoms.PediatrAllergyImmunol2009:
772-9.
9.SmithM,EmberlinJ.Constructinga7-dayaheadforecastmodelforgrasspollenatnorthLondon,UnitedKingdom.ClinExpAllergy2005:
35:
1400-6.
10.TaudorfE,MoseholmL.Pollencount,symptomandmedicinescoreinbirchpollinosis.Amathematicalapproach.IntArchAllergyApplImmunol1988:
86:
225-33.
11.DaviesRR,SmithLP.Forecastingthestartandseverityofthehayfeverseason.ClinExpAllergy1973:
3:
263-7.
12.JoslingP,SteadmanS.Useofcellulosepowderforthetreatmentofseasonalallergicrhinitis.AdvTher2003:
213-9.
13.EmberlinJC,LewisRA.Adoubleblind,placebo-controlledcros
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 诺舒易 花粉 阻隔 文献