学研究生论坛-曾苏-ADME在药物研发中的作用--从成药性评价到新药转化研究_精品文档_精品文档.ppt

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曾苏曾苏浙江大学药学院浙江大学药学院ADME在药物研发中的作用在药物研发中的作用-从成药性评价到新药转化研究从成药性评价到新药转化研究主要内容主要内容o新药转化研究的背景和新药转化研究的背景和成药性评价的意义成药性评价的意义o基于基于细胞模型的药物吸收转运成药性评价细胞模型的药物吸收转运成药性评价o基于药物代谢稳定性的成药性评价基于药物代谢稳定性的成药性评价o基于基于DMEsDMEs诱导和抑制的药物成药性评价诱导和抑制的药物成药性评价o基于药物代谢的毒性预测基于药物代谢的毒性预测o基于基于DMEsDMEs的新药设计的新药设计一一.新药转化研究的背景和新药转化研究的背景和成药性评价的意义成药性评价的意义o新药研发是一复杂的庞大系统工程新药研发是一复杂的庞大系统工程,所涉及的学科所涉及的学科门类众多门类众多o转化研究转化研究有助于构建创新药物的基础研究、临床前有助于构建创新药物的基础研究、临床前研究和临床疗效评价直至新药制造和临床应用的系研究和临床疗效评价直至新药制造和临床应用的系统研发链统研发链o顺畅基础医学和生物学与创新药物研发、临床医学顺畅基础医学和生物学与创新药物研发、临床医学之间的双向信息和研究关联之间的双向信息和研究关联o缩短创新药物从实验室到临床应用的研发周期缩短创新药物从实验室到临床应用的研发周期o对于提高新药研发效率十分重要对于提高新药研发效率十分重要药学学报，药学学报，2011；46:

19-29oUSFDA,innovation/stagnation:

challengeandopportunityonthecriticalpathtonewmedicalproducts，2004o“关键路径行动计划关键路径行动计划”（TheCriticalPathInitiative）o新药、生物制品和医疗器械研发、评价、生产和使新药、生物制品和医疗器械研发、评价、生产和使用整个过程转化研究用整个过程转化研究（translationresearch）的国家策略，以缩小大量生物医学和技术的发现与的国家策略，以缩小大量生物医学和技术的发现与新药成功率之间的鸿沟新药成功率之间的鸿沟o苏格兰卫生部与全球最大制药公司之一的惠苏格兰卫生部与全球最大制药公司之一的惠氏制药公司合作氏制药公司合作,共同启动世界上第一个转共同启动世界上第一个转化医学合作研究中心化医学合作研究中心o罗氏公司投资罗氏公司投资7100万美元，在新加坡设立万美元，在新加坡设立转化医学研发中心转化医学研发中心o阿斯利康公司建立阿斯利康中国创新中心，阿斯利康公司建立阿斯利康中国创新中心，并开展精神疾病基因及药物研发领域的转化并开展精神疾病基因及药物研发领域的转化医学研究医学研究o药物转化研究药物转化研究ADME评价贯穿始终评价贯穿始终HodgsonJ.ADMET-turningchemicalsintodrugs.NatureBiotechnol.2001;19:

722-6.DM/PKoReasonsforattrition（19912000）.o先导物的优化是对分子的理化性质、药代和药先导物的优化是对分子的理化性质、药代和药效的综合修饰效的综合修饰o过分强调药效强度和选择性，追求高活性，而过分强调药效强度和选择性，追求高活性，而忽略理化和药代性质，会导致药物的效力低下忽略理化和药代性质，会导致药物的效力低下o往往也是体外有活性而体内无效的原因往往也是体外有活性而体内无效的原因成药性评价的意义成药性评价的意义o评价和预测基于药物代谢的潜在药物相互作用是新评价和预测基于药物代谢的潜在药物相互作用是新药研发中的重要环节，药研发中的重要环节，美国、欧洲、日本美国、欧洲、日本等国的新等国的新药注册审批部门对药注册审批部门对CYPs引起的药物相互作用都十引起的药物相互作用都十分重视，发布了一系列研究指导原则分重视，发布了一系列研究指导原则o1.美国美国FDA,DrugMetabolism/DrugInteractionStudiesintheDrugDevelopmentProcess:

StudiesInVitro，1997；o2.InVivoDrugMetabolism/DrugInteractionStudies-StudyDesign,DataAnalysis,andRecommendationsforDosingandLabeling，1999；o3.日本，日本，MethodsofDrugInteractionStudies,2001o并不是所有的药物并不是所有的药物-药物相互作用都由药物相互作用都由CYPs引起，也引起，也可由可由UGTs或或转运体转运体引起，导致药物吸收、分布、代谢、引起，导致药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（排泄和毒性（ADME/T）性质改变）性质改变o美国美国FDA在在2006年指南中（年指南中（DrugInteractionStudiesStudyDesign,DataAnalysis,andImplicationsforDosingandLabeling），增加了转运体），增加了转运体P-gp的研究内容的研究内容o2012年美国年美国FDA指南中又新增指南中又新增UGTs和和6种转运体种转运体BCRP,OATP1B3,OATP1B1,OCT2,OAT1,OAT3（DrugInteractionStudiesStudyDesign,DataAnalysis,ImplicationsforDosing,andLabelingRecommendations）o欧洲欧洲EMA2010年指南中还列有年指南中还列有胆酸盐外排泵胆酸盐外排泵（BSEP）和和OCT1（GuidelineontheInvestigationofDrugInteractions）；转运体总数达到）；转运体总数达到9种种CYPsFDAGuidanceFDAGuidance20062006ITCrecommendationITCrecommendation20102010FDAGuidanceFDAGuidance20122012EMAGuidelinesEMAGuidelines20102010P-P-gpgpMDR1BCRPBCRP乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白BSEPBSEP胆酸盐外排泵胆酸盐外排泵OATP1B1OATP1B1有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白OATP1B3OATP1B3OCT1OCT1有机阳离子有机阳离子转运体转运体OCT2OCT2OAT1OAT1有机阴离子转运体有机阴离子转运体OAT3OAT3UGTsUGTs葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶模模拟肠道吸收代道吸收代谢药物或活性成分物或活性成分Caco-2,MDCK,MDCK/MDR1,LLC-PK1/MDR1,LLC-PK1,MRP,BCRP,Bcap37/MDR1肠道道肝肝脏血液血液发挥功效功效整体整体PK模型模型人源化体外模人源化体外模型型永生化永生化脑脉络膜脉络膜上皮上皮细胞、重胞、重组P-gp等等模模拟血血脑透透过性性药酶酶的的诱导与抑制与抑制PXR等等/CYPs报告基因、告基因、hPXR转基因基因动物、原代物、原代肝肝细胞，重胞，重组CYPs，UGTs，微粒体等，微粒体等CYPs,UGTs，GST,OATP,PepT等转基因细胞等转基因细胞模拟肝脏代谢模拟肝脏代谢人源化转基因动物人源化转基因动物l摄入型转运体将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）l外排型转运体多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及肝脏胆盐外排泵（BSEP）二、二、基于基于细胞模型的药物吸收和转运细胞模型的药物吸收和转运成药性评价成药性评价AbsorptionDistributionMetabolismExcretion红色标记的是美国红色标记的是美国FDA明确要求的转运体明确要求的转运体1234MDCKCaco-2Westernblot检测四株检测四株MDCK/MDR1细胞细胞P-gp的表达的表达Bcap371234Westernblot检测四株检测四株Bcap37/MDR1细胞细胞P-gp的表达的表达o药物吸收和转运细胞模型药物吸收和转运细胞模型Caco-2cellWorldJWorldJGastroenterolGastroenterol.2004;10（9）:

1365-8.2004;10（9）:

1365-8.鉴定鉴定P-P-gpgp底物或抑制剂的体外试验方法底物或抑制剂的体外试验方法试验方法试验方法组织组织参数参数备注备注双双向向转转运运试验试验Caco-2Caco-2细胞；细胞；MDCK-MDR1MDCK-MDR1细胞；细胞；LLC-PK1MDR1LLC-PK1MDR1细胞细胞B-AB-A与与A-BA-B药药物物净净外外排排比比1.1.直直接接测测定定药药物物的的外排量外排量2.2.鉴鉴定定P-P-gpgp的的转转运运与抑制与抑制3.3.已已考考虑虑P-P-gpgp位位于于膜的顶端或基底外侧膜的顶端或基底外侧摄取摄取/外排试验外排试验肿瘤细胞；肿瘤细胞；cDNAcDNA转染细胞；转染细胞；卵母细胞中注入卵母细胞中注入转运蛋白的转运蛋白的cRNAcRNA抑抑制制荧荧光光探探针针钙钙黄黄绿绿素素-AM-AM或或罗罗丹丹明明-123-123的的摄摄取取和和外排外排1.1.不不能能区区别别底底物物还还是是抑制剂抑制剂2.2.不不能能鉴鉴定定透透过过性性差差的底物和抑制剂的底物和抑制剂ATPATP酶酶膜囊法；膜囊法；重组重组P-P-gpgpATPATP酶酶的的活活性性1.1.同外排同外排/摄取试验摄取试验2.2.与与P-P-gpgp的的功功能能不不一一定具有良好的相关性定具有良好的相关性药物侯选物药物侯选物浓度浓度（mol/L）mol/L）PPapp（app（1010-8-8cm/s）cm/s）透过系数透过系数EffluxEffluxratioratioAPAPBLBLBLBLAPAP50.050.04.24.20.180.186.26.20.290.291.51.5100.0100.03.93.90.230.238.78.70.200.202.22.2250.0250.03.33.30.300.3011.211.20.150.153.43.41.抗病毒候选药物抗病毒候选药物RDSSCaco-2细胞双向转运透过实验细胞双向转运透过实验该有效部位的透过系数很小，总透过率小于该有效部位的透过系数很小，总透过率小于1%，并是外，并是外排泵排泵P-gp的底物；再经过动物口服实验的验证，在各时间点未的底物；再经过动物口服实验的验证，在各时间点未检测到有效部位化合物及代谢物。

检测到有效部位化合物及代谢物。

加入加入P-糖蛋白抑制剂或底物后糖蛋白抑制剂或底物后,在在caco-2细胞细胞单层的透过性增强。

认为是单层的透过性增强。

认为是P-糖蛋白的底物糖蛋白的底物结论：

该化合物难于制成常规口服制剂结论：

该化合物难于制成常规口服制剂oJPharmPharmacol.2005;57:

1297-303花旗松素花旗松素落新妇苷落新妇苷2.Effectsofinhibitors（1002.Effectsofinhibitors（100molmol/L）onthe/L）onthetransportoftransportofAstAstorTaxacrossCaco-2cellmonolayerorTaxacrossCaco-2cellmonolayerConcentration（mol/L）EffluxratioControlGF120918VerapamilMK-571落新落新妇妇苷苷107.00.70.56.4506.30.60.76.31006.70.60.