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高尿酸血症现代认识及防治策略高尿酸血症现代认识及防治策略青岛大学附属医院代谢病科青岛大学附属医院代谢病科山东省痛风病临床医学中心山东省痛风病临床医学中心李长贵李长贵2014-06-212014-06-21青岛青岛汇报内容汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血症的治高尿酸血症的治疗目目标及意及意义4降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点55非布司他的非布司他的临床研究床研究OHNNHNNHOOUrateNa+OOHNONHNHN尿酸尿酸尿酸是嘌呤代谢的终末产物尿酸是嘌呤代谢的终末产物外源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸外源性尿酸肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄600mg/600mg/日日日日内源性尿酸内源性尿酸80%20%每天产生每天产生每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)肠内分解肠内分解肠内分解肠内分解200mg/200mg/日日日日进入尿酸池进入尿酸池60%参与代谢参与代谢(每天排泄约每天排泄约5001000mg)2/31/3尿酸的来源及排泄尿酸的来源及排泄尿酸代谢的进化尿酸代谢的进化1.动物越高物越高级,血尿酸水平越高,血尿酸水平越高
(1)鼠)鼠类正常血尿酸正常血尿酸浓度度1-2mg/dL
(2)人)人类正常血尿酸正常血尿酸浓度度约5-6mg/dL2.原因如下:
原因如下:
(1)高)高级灵灵长类动物尿酸氧化物尿酸氧化酶酶基因失活基因失活
(2)高)高级动物物进化出化出肾脏尿酸重吸收功能尿酸重吸收功能哺乳动物尿酸代谢的进化哺乳动物尿酸代谢的进化尿酸尿酸尿酸氧化尿酸氧化酶尿酸氧化中尿酸氧化中间产物物H2O2H2O2H2O+O2H2O+O2尿囊素尿囊素+CO2+CO2尿酸氧化酶代谢通路,是哺乳动物尿酸代谢的主要通路,该通尿酸氧化酶代谢通路,是哺乳动物尿酸代谢的主要通路,该通尿酸氧化酶代谢通路,是哺乳动物尿酸代谢的主要通路,该通尿酸氧化酶代谢通路,是哺乳动物尿酸代谢的主要通路,该通路的失活,将引起血尿酸急剧升高,导致动物死亡。
路的失活,将引起血尿酸急剧升高,导致动物死亡。
路的失活,将引起血尿酸急剧升高,导致动物死亡。
路的失活,将引起血尿酸急剧升高,导致动物死亡。
尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化8周龄周龄C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸氧化酶基因敲除小鼠ES细胞细胞基因打靶质粒基因打靶质粒正常小鼠正常小鼠血尿酸血尿酸320umol/L血尿酸血尿酸120umol/L肾小球:
肾小球:
100%100%滤过滤过近端肾小管起始部近端肾小管起始部S1S1段:
滤过的尿酸段:
滤过的尿酸98-100%98-100%主动重吸收主动重吸收近端小管曲部近端小管曲部S2S2段:
重吸收的尿酸段:
重吸收的尿酸50%50%分泌到肾小管管腔中分泌到肾小管管腔中近端小管的直部近端小管的直部S3S3段:
分泌到管腔中的段:
分泌到管腔中的尿酸尿酸4040-44-44二次重吸收二次重吸收4个个步步骤骤经肾小球滤过的的尿酸仅有经肾小球滤过的的尿酸仅有经肾小球滤过的的尿酸仅有经肾小球滤过的的尿酸仅有6-10%6-10%6-10%6-10%随尿液排出体外随尿液排出体外随尿液排出体外随尿液排出体外高级哺乳动物尿酸代谢的进化高级哺乳动物尿酸代谢的进化肾脏尿酸排泄四部件模式,是维持哺乳动物尿酸高水平的关键肾脏尿酸排泄四部件模式,是维持哺乳动物尿酸高水平的关键为适应环境的需要,高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高为适应环境的需要,高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高人类尿酸代谢的进化人类尿酸代谢的进化尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因酸升高的重要原因酸升高的重要原因酸升高的重要原因1.尿酸是人体内最强大的还原性物质,其还原作用强于维生素尿酸是人体内最强大的还原性物质,其还原作用强于维生素C,是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因。
2.尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。
尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。
血尿酸血尿酸水平低于水平低于120umol/L时,机体易衰老,易发生自身免疫性疾病时,机体易衰老,易发生自身免疫性疾病及肿瘤。
及肿瘤。
3.在低盐状态下,尿酸是维持血压正常的重要物质。
在低盐状态下,尿酸是维持血压正常的重要物质。
4.尿酸通过清除体内许多有害的化合物,阻断动脉粥样硬化的尿酸通过清除体内许多有害的化合物,阻断动脉粥样硬化的发生和发展。
发生和发展。
5.尿酸提高智力。
尿酸提高智力。
尿酸的生理功能尿酸的生理功能高尿酸血症的诊断标准高尿酸血症的诊断标准正常嘌呤饮食状态下,正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹检测:
非同日两次空腹检测:
男:
血尿酸男:
血尿酸420mol/L(7mg/dL)女:
血尿酸女:
血尿酸360mol/L(6mg/dL)汇报内容汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血症的治高尿酸血症的治疗目目标及意及意义4降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点55非布司他的非布司他的临床研究床研究高尿酸血症的病因高尿酸血症的病因尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸排泄减少尿酸排泄减少外源性嘌呤外源性嘌呤内源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型分型根据根据Cua/Ccr比比值,HUA分型如下:
分型如下:
(11)生成生成过多型:
多型:
Cua/Ccr10%
(2)排泄不良型:
)排泄不良型:
Cua/Ccr420mol/L(男男)SUA360mol/L(女女)SUA540mol/L420(男)(男)360(女女)SUA540mol/L生活指生活指导3-6个月个月生生活活指指导+降降尿尿酸酸治治疗每3个月检测SUA,观察痛风或相关伴发病的发生长期期控控制制目目标:
SUA360mol/L(痛风者300mol/L)无无效效有有无无有有无无降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危有心血管危险因素或因素或心血管疾病或代心血管疾病或代谢性性疾病疾病,开始开始治治疗所有所有对象象开始治开始治疗初初级治治疗目目标最最终治治疗目目标单位:
位:
mg/dl有痛有痛风,开始开始治治疗随尿酸水平增加,痛风发病率明显增加随尿酸水平增加,痛风发病率明显增加血尿酸是血尿酸是决定痛决定痛风发病病的主要因素的主要因素。
当血尿酸。
当血尿酸6mg/dl,发生痛生痛风的危的危险明明显升高,血尿酸升高,血尿酸8mg/dL时,痛,痛风累累计发病率迅速上升。
病率迅速上升。
血尿酸血尿酸420umol(7mg/dL)时痛痛风发作的平均年作的平均年龄为55岁血尿酸血尿酸540umol(9mg/dL)时发作的平均年作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:
223发生痛风的相对危险痛风累计发病率入入选267例有例有过1次次发作史的痛作史的痛风患者,患者,调查其血尿酸水平和痛其血尿酸水平和痛风复复发率的率的关系后关系后发现,血尿酸,血尿酸300mol/L患者痛患者痛风复复发率不到率不到10%,而血尿酸,而血尿酸540mol/L的患者复的患者复发率将近率将近80%,是,是300mol/L患者的患者的8倍。
倍。
ArthritisRheum2004;51:
3215.随血尿酸水平降低,痛风复发率明显降低随血尿酸水平降低,痛风复发率明显降低尿酸持续达标促进痛风石溶解尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸将血尿酸长期控制在期控制在6mg/dL的目的目标下,痛下,痛风石可以溶解。
石可以溶解。
“尿酸持尿酸持续达达标”是痛是痛风防治的关防治的关键。
ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008高尿酸血症是高尿酸血症是CKDCKD的重要危险因素的重要危险因素来自全国流行病学调查ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):
815-822.慢慢性性肾肾病病发发病病率率高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率(Kaplan-Meier曲线分析)曲线分析)时间(月)时间(月)BMCNephrology.2011;12:
31.早期降尿酸治疗预防肾病的发生早期降尿酸治疗预防肾病的发生KanbeyKanbey等入选等入选4848例肾功能正常的例肾功能正常的HUAHUA患者和患者和2121例尿酸正常者,给予例尿酸正常者,给予HUAHUA者降尿酸药者降尿酸药物治疗物治疗33个月,发现与治疗前相比,经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降,个月,发现与治疗前相比,经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降,此外患者血压,肾小球滤过率以及此外患者血压,肾小球滤过率以及CRPCRP浓度也有明显改善。
浓度也有明显改善。
肌酐(mg/dL)InternationalUrologyandNephrology.2007;39(4):
1227-1233.降尿酸延缓肾病发展降尿酸延缓肾病发展入选5151例肾功能不全的HUAHUA患者,经过一年治疗后发现,联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%50%;降尿酸治疗能缓解肾病发展进程,维持患者肾功能稳定。
AmJKidneyDis.2006;47:
51-59汇报内容汇报内容高尿酸血症的病因学及流行病学高尿酸血症的病因学及流行病学1血尿酸概述血尿酸概述23高尿酸血症的治高尿酸血症的治疗目目标及意及意义4降尿酸降尿酸药物的分物的分类及及药物特点物特点55非布司他的非布司他的临床研究床研究降尿酸药物降尿酸药物抑制尿酸生成的药物:
黄嘌呤氧化酶抑制剂抑制尿酸生成的药物:
黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类:
嘌呤类:
别嘌醇别嘌醇、羟基别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类:
非嘌呤类:
非布索坦非布索坦促进尿酸排泄的药物促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药:
促尿酸肾脏排泄药:
苯溴马隆(立加利仙)苯溴马隆(立加利仙)新型促尿酸排泄药:
新型促尿酸排泄药:
URAT1URAT1抑制剂抑制剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸药物种类降尿酸药物种类HUA的的饮食饮食治疗治疗1.荟萃分析萃分析显示示,严格格饮食治食治疗大大约可以使可以使血尿酸血尿酸降低降低7090mol/L。
2.严格的格的饮食控制食控制难以以长期期坚持。
持。
1.CurrOpinRheumatol,2011,23:
192-202;2.NEnglJMed,2004,350:
1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗,但难以使尿酸长期达标。
饮食治疗是降尿酸的基础治疗,但难以使尿酸长期达标。
l别嘌醇(Allopurinol)具有嘌呤的结构,是黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)抑制剂l于1966年获得美国FDA批准,是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖别嘌呤醇l价格低廉,历史长l从“源头”控制尿酸l可用于肾结石、肾功能不全的患者l在西方,长期作为首选药物别嘌醇的特殊地位1.主要主要发生在最初使用生在最初使用的几个月内。
的几个月内。
2.包括包括:
(1)重症多形重症多形红斑斑
(2)大疱性表皮坏死松解大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等,最常剥脱性皮炎等,最常见的是剥脱性皮炎的是剥脱性皮炎(4)在美国在美国发生率是生率是1:
1000(5)死亡率达死亡率达20%25%别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇引起的超敏反应别嘌呤醇应用中注意事项别嘌呤醇应用中注意事项1.1.HLA-B*5801HLA-B*5801是引起是引起AllopurinolAllopurinol过敏反应过敏反应的高风险基因的高风险基因(OR=3.9
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