雷替曲塞在mCRC治疗中的价值_精品文档.pptx
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江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院肿瘤内科肿瘤内科陈陈嘉嘉赛维健赛维健雷替曲塞雷替曲塞在在mCRC治疗中治疗中的价值的价值2流行病学流行病学流行病学流行病学结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一l在男性肿瘤发病率中居第3位,女性中居第2位l每年新发病例超过120万,死亡病例60.87万l发病率最高:
澳大利亚、新西兰、欧洲和北美;最低:
非洲和中南亚l男性发病比例远高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.http:
/cajournal.organdhttp:
/cacancerjournal.org转移性结直肠癌药物治疗的发展,为患者带来了转移性结直肠癌药物治疗的发展,为患者带来了更多的生存获益更多的生存获益CRC的化疗和生存期的化疗和生存期5-FU5-FU3030252520201515101055001.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康伊立替康11卡培他滨卡培他滨22奥沙利铂奥沙利铂33西妥昔单抗西妥昔单抗44贝伐珠单抗贝伐珠单抗551980s1980s1990s2000s20111990s2000s2011生存期生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.Hurwitz,etal.NEJM2004总生存总生存(月)(月)1980s1980s1990s2000s20111990s2000s20111980s1980s1990s2000s20111990s2000s2011转移性结直肠癌治疗方案的发展历程转移性结直肠癌治疗方案的发展历程l单药单药5FU联合联合LV方案方案欧洲LV5FU2和AIO方案美国MayoClinic方案单药化疗时代单药化疗时代联合化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代靶向治疗时代lIFL/FOLFIRI方案方案lFOLFOX系列方案系列方案mFOLFOX6最为常用,FOLFOX4用于耐受性较差的患者,FOLFOX7毒副反应较大lCapeOX方案方案用药方便,每3周一疗程lFOLFOXIRI方案方案三药联合,疗效增强,毒性亦增加l化疗方案化疗方案+靶向药物靶向药物抗VEGF抗体、抗EGFR抗体联合化疗,带来更多临床获益单药治疗时代单药治疗时代TS酶(胸苷酸合成酶)酶(胸苷酸合成酶)嘧啶嘧啶结构类似物抑制结构类似物抑制剂:
剂:
UFTUFT,S-1S-1,Capecitabine,Capecitabine,5-FU5-FU结直肠癌常用化疗药物结直肠癌常用化疗药物叶酸结构类似物叶酸结构类似物抑制剂:
抑制剂:
雷替曲雷替曲塞等塞等5FU/LV用于晚期结直肠癌化疗,显著延长了患者的生存用于晚期结直肠癌化疗,显著延长了患者的生存l5-FU单药的治疗有效率在单药的治疗有效率在10-20%左右,中位总生存期从最佳支左右,中位总生存期从最佳支持治疗的不到持治疗的不到6个月个月,提高到,提高到10个月个月左右左右l5FUvs5FU/LV5FU5FU/LVp值值RR11%21%0.0001OS(月月)10.511.70.04ThirionP,JCO20041966FT-2071976FD1,HCFU.1980UFT1990199519972000S-1Capecitabine19875-DFUR,FUDR.氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物5-FU:
探寻最佳用药模式的历程:
探寻最佳用药模式的历程l50年应用历程年应用历程疗效疗效最大最大毒性毒性最小最小lMeta-analysisGroupinCancer1998:
5-FU静滴静滴RR显著高于静推显著高于静推(22%和和14%,P0.0002),但对),但对OS没影响没影响静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案(静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案(4%和和31%,P0.0001),消化道反应也轻),消化道反应也轻19571981199020005-FU合成,静推INT0089研究研究:
无差异:
无差异Meta分析:
最佳模式!
5-FU+低剂量LV5-FU+高剂量LV5-Fu持续静滴+LV在长达半个多世纪的时间里,在长达半个多世纪的时间里,5-FU/LV一直是晚期肠癌的主体化疗药物一直是晚期肠癌的主体化疗药物如今,如今,5-FU静脉持续滴注联合静脉持续滴注联合LV常作为一般状况较差、老年患者的一线选择常作为一般状况较差、老年患者的一线选择RaltitrexedRaltitrexed(STUDY3STUDY3)uRaltitrexedRaltitrexed单药单药VS5-FU/CFVS5-FU/CF单药治疗单药治疗mCRCmCRC(EuropeEuropeSouthAfricaAustralasiaSouthAfricaAustralasia)u439patients439patients中位随访中位随访1818个月个月MaturestudyresultsforraltitrexedMaturestudyresultsforraltitrexedBritishJournalofCancer(1998)BritishJournalofCancer(1998)P=0.48联合化疗时代联合化疗时代奥沙利铂和伊立替康的问世奥沙利铂和伊立替康的问世打破了化疗单药的一统局面打破了化疗单药的一统局面Oxaliplatin奥沙利铂Irinotecan伊立替康IFL/FOLFIRI方案用于方案用于转移性结直肠癌转移性结直肠癌治疗治疗较较5-FU单药治疗延长了患者的生存单药治疗延长了患者的生存l在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一线治疗的关键性研究中,在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一线治疗的关键性研究中,IFL/FOLFIRI联合化疗方案较联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗,单药治疗,PFS延长延长2-3个月个月,OS延长延长2-3个月个月l5FU持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势,目前持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势,目前IFL方案已被方案已被FOLFIRI方案替代方案替代Koehne,ASCO200331490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LVinf.FOLFIRIp-valueDouillard,Lancet200012.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)IFLp-valueSaltz,NEJM200031.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LVinf.FOLFIRIp-valueRR(%)OS(月)PFS(月)IFL方案方案FOLFIRI方案方案FOLFIRI方案方案Koehne,2003PFS:
2.7个月OS:
2.2个月PFS:
2.3个月OS:
3.3个月PFS:
2.1个月OS:
3.2个月FOLFOX方案一线治疗方案一线治疗转移性结直肠癌转移性结直肠癌同样较同样较5-FU单药治疗提高了疗效单药治疗提高了疗效l含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中,含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中,FOLFOX联合化疗方联合化疗方案较案较5-FU/LV单药治疗,延长了单药治疗,延长了PFS(延长(延长2.6-2.8个月个月),但总生存无显著延长),但总生存无显著延长lFOLFOX方案有方案有7个方案,个方案,mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案最为常用的含奥沙利铂的方案*p值为FOLFOXvsIFLn.s.=notstatisticallysignificant22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LVinf.FOLFOXp-valueDeGramont,JCO200019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FOLFOXp-valueGiacchetti,JCO2000RR(%)OS(月)PFS(月)化疗化疗方案方案Goldberg,JCO2004FOLFOXIFLIROXp-value19.515.017.40.0001*4531350.002*8.76.96.50.0014*PFS:
2.6个月OS:
(-)PFS:
2.8个月OS:
1.5个月FOLFOXIRI方案:
进一步提高了疗效,但毒性增强方案:
进一步提高了疗效,但毒性增强lFOLFOXIRI一线治疗的一线治疗的期临床研究结果:
期临床研究结果:
RR(%)OS(m)R0(%)肝转移肝转移R0(%)FOLFOXIRI6622.61536FOLFIRI4116.7612p值0.00060.0320.0330.017l三药联合所带来的三药联合所带来的、级外周神经毒性以及级外周神经毒性以及、级中性粒级中性粒细胞减少显著升高。
细胞减少显著升高。
Falcone,etal.JClinOncol.2007OS:
6.1个月权衡风险获益,最大限度为患者带来生存获益权衡风险获益,最大限度为患者带来生存获益l化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益,但不可避免的存在毒化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益,但不可避免的存在毒副反应,权衡风险获益,这些药物依然成为副反应,权衡风险获益,这些药物依然成为mCRC治疗的基础治疗,受到权威指治疗的基础治疗,受到权威指南的推荐南的推荐l探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间,使毒副反应最小化,最大限度探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间,使毒副反应最小化,最大限度地为患者带来生存获益地为患者带来生存获益5-FU从推注转为静滴从推注转为静滴IFL被被FOLFIRI替代,替代,mFOLFOX6成为最常用的含铂方案成为最常用的含铂方案持续治疗到持续治疗到“打打停停打打停停”模式模式延长无进展生存延长总生存毒副反应5FU/LVFOLFIRIFOLFOXFOLFOXIRIBSC风险获益转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入联合化疗时代联合化疗时代联合化疗时代联合化疗时代l奥沙利铂或伊立替康联合奥沙利铂或伊立替康联合5FU/LV延长了转移性结直肠癌患者的生延长了转移性结直肠癌患者的生存,取代了单药存,取代了单药5FU/LVFOLFOX和和FOLFIRI是目前标准的一线治疗方案,无进展生存和总生是目前标准的一线治疗方案,无进展生存和总生存较存较5-FU/LV单药治疗延长约单药治疗延长约2-3个月个月由于由于IFL方案的毒性反应,目前已逐渐被方案的毒性反应,目前已逐渐被FOLFIRI方案替代方案替代mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案最为常用的含奥沙利铂的方案FOLFOXIRI方案提高了疗效,但毒副反应较严重方案提高了疗效,但毒副反应较严重l权衡风险获益,探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间,权衡风险获益,探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间,使毒副反应最小化,最大限度为患者带来生存获益使毒副反应最小化,最大限度为患者带来生存获益靶向治疗时代靶向治疗时代转移性结直肠癌靶向药物的发展转移性结直肠癌靶向药物的发展索拉非尼,作用于多靶点TKI,2005年被批准用于肾癌,2009年被批准用于肝癌,mCRC的I/II期临床进行中。
贝伐珠单抗,VEGF单抗,2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。
2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌舒尼替尼,作用于多靶点的TKI,
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