阿尔兹海默病的药物治疗研_精品文档.pptx
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阿尔茨海默病的药物治疗阿尔茨海默病的药物治疗DrugsforAlzheimersdisease阿尔兹海默病(老年性痴呆)阿尔兹海默病(老年性痴呆)Alzheimerdisease,ADv与与年龄年龄高度相关的、进行性高度相关的、进行性认知障碍和记忆力认知障碍和记忆力损害损害为主的为主的中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病。
v表现为表现为记忆力记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失、判断力、抽象思维能力等的丧失vADAD病程病程332020年,确诊后平均存活年,确诊后平均存活1010年,先有精神死年,先有精神死亡,继之肉体死亡亡,继之肉体死亡一、概述一、概述1906,德国德国AloisAlzheimer医生首先报道医生首先报道了精神病院一名死亡的了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改岁女性患者脑内的病理改变:
异常沉积物沉积变:
异常沉积物沉积1994,11月月5日前日前美国总统美国总统RonaldReagan写信宣布写信宣布:
他患了阿尔茨海默他患了阿尔茨海默病病1910,EmilKraepelin在在精神病学精神病学教材第教材第8版中将版中将其学生的发现命名为其学生的发现命名为“Alzheimersdisease”1986,发表口服疗法他克林治发表口服疗法他克林治疗疗AD的第的第1篇报道篇报道AloisAlzheimerAloisAlzheimerAugusteDeterAugusteDeterRonaldReaganRonaldReagan阿尔茨海默病阿尔茨海默病AlzheimerdiseaseAlzheimerdiseaseAlzheimerdiseaseAlzheimerdisease,ADADADAD老年痴呆的流行病学特点老年痴呆的流行病学特点u全世界约全世界约2000万人患病。
万人患病。
u男女发病比例相近;男女发病比例相近;u我国我国AD大约有大约有500万。
老年性痴呆的发病率:
万。
老年性痴呆的发病率:
65岁岁-69岁:
岁:
5%;70岁以上:
岁以上:
10%;80岁以上:
岁以上:
30%;85岁以上:
岁以上:
40%。
l2030年将有年将有1200万患者。
万患者。
高危国家高危国家痴呆的原因痴呆的原因变性性变性性阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)(AD)路易体痴呆路易体痴呆(LBD)(LBD)帕金森病痴呆帕金森病痴呆(PDD)(PDD)血管性血管性额颞叶痴呆额颞叶痴呆(FTD)(FTD)多发梗塞性痴呆多发梗塞性痴呆皮克病皮克病(Pick)(Pick)战略性部位的单个战略性部位的单个梗塞梗塞亨廷顿病亨廷顿病(HD)(HD)皮质下动脉硬化性皮质下动脉硬化性脑病脑病(BD)(BD)运动神经元病运动神经元病低灌注性痴呆低灌注性痴呆多发性硬化多发性硬化出血性痴呆出血性痴呆意外损伤意外损伤感染感染肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化CADASILCADASIL病病脑外伤脑外伤艾滋病合并痴呆艾滋病合并痴呆进行性核上麻痹进行性核上麻痹脑淀粉样血管病脑淀粉样血管病拳击手痴呆拳击手痴呆克克-雅病雅病(CJD)(CJD)中毒中毒代谢代谢/内分泌内分泌肝豆状核变性肝豆状核变性伴脑血管病的伴脑血管病的ADAD脑缺氧脑缺氧单纯疱疹性脑炎单纯疱疹性脑炎酒精中酒精中毒毒维生素维生素B12B12缺缺乏乏原发性丘脑变性原发性丘脑变性结节性动脉炎结节性动脉炎蛛网膜下腔蛛网膜下腔出血出血脑膜炎脑膜炎/脑炎脑炎重金属重金属中毒中毒叶酸缺乏叶酸缺乏原发性基底节钙化原发性基底节钙化颞动脉炎颞动脉炎一氧化碳中一氧化碳中毒毒神经梅毒神经梅毒有机溶有机溶剂中毒剂中毒甲状腺功能甲状腺功能低下低下痴呆分类痴呆分类u阿尔茨海默痴呆(阿尔茨海默痴呆(AlzheimerDementia,AD)u血管性痴呆(血管性痴呆(VascularDementia,VD)u混合性痴呆混合性痴呆(mixeddementia)u其他(其他(otherdementia)ApeptideA肽ADAD发病机制发病机制(淀粉样蛋白学说淀粉样蛋白学说)NeurofibrillaryTangles神经纤维缠结神经纤维缠结Oxidation氧化氧化Ecitotoxicity兴奋性毒性兴奋性毒性Inflammation炎性反应炎性反应Oligomer寡聚体寡聚体Plaque老年斑老年斑神经元功能损伤,变性(神经元功能损伤,变性(胆碱能胆碱能神经)神经)痴呆痴呆发生(认知障碍,记忆障碍等)发生(认知障碍,记忆障碍等)AmyloidProtein(A)isCentraltothePathogenesisofAlzheimersDiseaseBeta-Secretase分泌酶分泌酶Gamma-Secretase分泌酶分泌酶Amyloid淀粉样蛋白淀粉样蛋白APP淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白前体Aggregation;oligomerFormation形成寡聚体形成寡聚体Fibrillization;plaqueformation形成斑块形成斑块Synaptotoxicity(LTP);Neurotoxicity神经毒性神经毒性(JLCummings,2008)tautau蛋白与微蛋白与微蛋白与微蛋白与微管结合管结合管结合管结合磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去去去去磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化tautau蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管解离解离解离解离过度磷酸化过度磷酸化过度磷酸化过度磷酸化PHFPHF形成形成形成形成tautau蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝(成对螺旋纤丝(成对螺旋纤丝(成对螺旋纤丝(PHFPHF)阿尔茨海默病的遗传因素阿尔茨海默病的遗传因素X淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)基因:
基因:
21号染色体号染色体X早老素早老素1(presenilinl,PS1)基因:
基因:
14号染色体号染色体X早老素早老素2(presenilin2,PS2)基因:
基因:
1号染色体号染色体X载脂蛋白载脂蛋白E(ApoE)基因:
基因:
19号染色体号染色体前三者与早发前三者与早发FAD有关,有关,后者与晚发后者与晚发FAD及及SAD有关。
有关。
认知和记忆的功能基础认知和记忆的功能基础u中枢神经系统内中枢神经系统内乙酰胆碱乙酰胆碱受体变性受体变性u胆缄能神经兴奋传递障碍胆缄能神经兴奋传递障碍u神经元数目减少神经元数目减少常用抗老年痴呆药常用抗老年痴呆药以改善症状为主以改善症状为主X与神经递质有关的药:
与神经递质有关的药:
胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药,他克林等,他克林等X亲智能药亲智能药(脑代谢激活药):
吡咯烷酮类、麦角类衍生物(脑代谢激活药):
吡咯烷酮类、麦角类衍生物X改善脑循环药物改善脑循环药物:
钙拮抗药,尼莫地平等:
钙拮抗药,尼莫地平等X其他:
神经营养因子等其他:
神经营养因子等一一、与神经递质有关的药物、与神经递质有关的药物1胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂他克林(他克林(tacrine)B属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药,它通过抑制血属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药,它通过抑制血浆和组织中的浆和组织中的AChEAChE而增加而增加AChACh的含量,的含量,B不良反应较大而限制其临床应用,最常见的不良不良反应较大而限制其临床应用,最常见的不良反应为反应为肝毒性肝毒性。
多奈哌齐多奈哌齐(donepezildonepezil)为为第二代第二代可逆性可逆性AChEAChE抑制药。
与他克林相比:
抑制药。
与他克林相比:
多奈哌齐对多奈哌齐对中枢中枢AChEAChE有更高的选择性和专属性,能有更高的选择性和专属性,能改善轻度至中度改善轻度至中度ADAD病人的认知能力和临床综合功能。
病人的认知能力和临床综合功能。
外周不良反应很少外周不良反应很少,患者耐受性较好。
,患者耐受性较好。
加兰他敏加兰他敏(galantaminegalantamine)属于属于第二代第二代AChEAChE抑制剂。
对抑制剂。
对神经元中的神经元中的AChEAChE有有高度选择性,在胆碱能高度不足的区域活性最大。
高度选择性,在胆碱能高度不足的区域活性最大。
疗效好,疗效好,不良反应少不良反应少,可能成为,可能成为ADAD的首选药的首选药。
从石杉科千层塔中提取的生物碱(从石杉科千层塔中提取的生物碱(我国首创我国首创)对)对AChEAChE具有具有高选择高选择性(真性)。
性(真性)。
临床用于老年性记忆功能减退及临床用于老年性记忆功能减退及ADAD患者,对改善记患者,对改善记忆功能有良好作用,可用于各型忆功能有良好作用,可用于各型ADAD患者的治疗。
患者的治疗。
口服吸收迅速、完全,易透过血脑屏障。
口服吸收迅速、完全,易透过血脑屏障。
石杉碱甲石杉碱甲(huperzinehuperzine)22、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂选择性选择性M1M1受体受体激动剂激动剂毛果芸香碱等毛果芸香碱等MM激动剂由于激动剂由于很难很难透过血脑屏障,疗透过血脑屏障,疗效较差。
效较差。
占诺美林(占诺美林(xanomelinexanomeline)口服口服吸收良好,吸收良好,易透过血脑屏障易透过血脑屏障,大脑皮质和纹状,大脑皮质和纹状体中药物分布较高体中药物分布较高大剂量可改善大剂量可改善ADAD患者的患者的认知功能和行为认知功能和行为能力能力口服高剂量口服高剂量易引起易引起消化道和心血管不良反应消化道和心血管不良反应,部分,部分患者不能耐受而中断治疗。
患者不能耐受而中断治疗。
新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。
新研制的透皮吸收贴剂可避免消化道不良反应。
脑脑组组织织对对氧氧、能能量量需需求求很很大大,但但无无储储备备,一一旦旦缺缺血血、缺缺氧氧即即出出现现代代谢谢障障碍碍,乳乳酸酸堆堆积积、ATPATP减减少少、神神经经原原变变性性坏坏死死。
如如涉涉及及皮皮层层、海海马马、基基底底结结等等智智能相关结构时即出现痴呆。
能相关结构时即出现痴呆。
ADAD病人多有动粥,而动粥为病人多有动粥,而动粥为ADAD的危险因素的危险因素二、二、脑循环改善剂脑循环改善剂钙通道阻断剂钙通道阻断剂常用的为对常用的为对脑血管脑血管有高度选择性的钙通道阻断剂。
有高度选择性的钙通道阻断剂。
如如尼莫地平,氟桂利嗪尼莫地平,氟桂利嗪等。
等。
扩张扩张脑血管脑血管,增加脑血流量,增加脑细胞对氧的有,增加脑血流量,增加脑细胞对氧的有效利用,改善脑细胞代谢。
扩张脑血管同时,对效利用,改善脑细胞代谢。
扩张脑血管同时,对外外周血管影响小周血管影响小。
大剂量时也可影响血压。
大剂量时也可影响血压。
抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化,抑制血小板聚集,抑制血小板聚集临床主要用于治疗脑血管疾病,脑动脉硬化,临床主要用于治疗脑血管疾病,脑动脉硬化,血管血管性痴呆性痴呆,也可治疗老年性痴呆等。
,也可治疗老年性痴呆等。
11拉西坦类(吡咯烷酮衍生物)拉西坦类(吡咯烷酮衍生物)v包括包括吡拉西坦(脑复康)吡拉西坦(脑复康),茴拉西坦,奥拉西坦茴拉西坦,奥拉西坦v增增强强神神经经递递质质代代谢谢,调调节节离离子子转转运运,激激活活、保保护护并并修修复复大大脑脑神经细胞,起到提高记忆力、防止发生痴呆的作用神经细胞,起到提高记忆力、防止发生痴呆的作用v显著改善显著改善轻、中度轻、中度患者的认知能力,但对患者的认知能力,但对重度患者无效重度患者无效v可用于治疗可用于治疗老年性、血管性痴呆,老年性、血管性痴呆,脑外伤等所致记忆障碍。
脑外伤等所致记忆障碍。
三三、脑细胞代谢激活剂(亲智能药)、脑细胞代谢激活剂(亲智能药)22、麦角碱类麦角碱类二氢麦角碱二氢麦角碱(甲磺双氢麦角胺甲磺双氢麦角胺,喜德镇),喜德镇)X阻断阻断aa受体,受体,扩张脑血管扩张脑血管,改善脑血流量,改善脑血流量X作作用用于于DADA及及5-HT5-HT受受体体,增增强强神神经经元元的的信信息息传传递递能能力力,起到起到活化脑细胞活化脑细胞、防治老年性痴呆的作用。
、防治老年性痴呆的作用。
X用于老年性、血管性痴呆,用于老年性、血管性痴呆,治疗治疗ADAD总有效率为总有效率为73.3%
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