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血液科真菌感染性疾病血液科真菌感染性疾病诊疗的的挑挑战与机遇与机遇北京大学血液病研究所北京大学血液病研究所北京大学人民医院北京大学人民医院刘开彦刘开彦50年血液科发展(例:
造血干细胞移植)-全球造血干细胞移植数量持续增加(WBMT)http:
/www.wbmt.org/en/document-archive/同时,造血干细胞移植的治疗相关死亡率下降生存率提高NatureReviewsCancer10,213-221(March2010)生存率(生存率(%)2-yeartreatment-relatedmortality生存率(生存率(%)生存率(生存率(%)治疗相关死亡率(治疗相关死亡率(%)1-yearoverallsurvivalfroacuteleukaemiasinanyremission,CMLorMDSAfterHLA-matchedsiblingHSCTforAMLinCR2AfterunrelateddonorHSCTforAMLinCR2为什么有这样的进展?
-骨髓及造血干细胞移植里程碑事件HematopoieticStemCellTransplantationinClinicalPractice(JenniferTreleaven,A.JohnBarrett)七年各医院累计移植例数683683615129866819666672633636326972539949084902110860101241725112648515182810343157811921120001000080006000400020000第一次第二次第三次第四次第五次第六次第七次第八次第九次第十次第十一次第十二次七年累计参加统计医院24303234293034394344445050454035302520151050第一次第二次第三次第四次第五次第六次第七次第八次第九次第十次第十一次第十二次病种分布情况(总共1578例)ALL,377,24%AML,479,30%AA,114,7%MDS,104,7%CML,103,7%NHL,172,11%MM,110,7%地贫,53,3%POEMS,25,2%HD,17,1%淀粉样变,7,0%其它,17,1%侵袭性真菌病(IFD)的特征高发性隐蔽性危重性IFD发生率高,但传统诊断方法报告的诊断率低1.PaganoL,etal.Haematologica.2001;86:
862-807.2.PaganoL,etal.Haematologica2006;91:
1068-1075.3.CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007;356:
348-359.4.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:
91:
1068-1075.1.UllmannAJ,etal.NEnglJMed.2007;356:
335-347.2.WingardJR,etal.Blood.2010;116:
5111-5118.3.KontoyiannisDP,etal.ClinInfectDis.2010;50:
1091-1100.4.SinkoJ,etal.TransplInfectDis.2008;10:
106-109.5.ChamilosG,etal.Haematologica.2006:
91:
1068-1075.Pagano(2001)Pagano(2006)Cornely(2007)Chamilos(2006)急性白血病患者尸检Ullman(2007)Wingard(2006)Transnet(2010)Chamilos(2006)异基因HSCT受者尸检Sinko(2008)血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高SteinbachWJ,etal.JournalofInfection2012;65:
453-464血液恶性肿瘤造血干细胞移植诊断后天数诊断后天数0306090030609059.6%62.4%PATHAlliancePATHAlliance注册研究(包括美国和加拿大注册研究(包括美国和加拿大2525个中心的前瞻性监测个中心的前瞻性监测网络)中网络)中2004-20082004-2008年的年的960960例侵袭性曲霉感染患者例侵袭性曲霉感染患者IFD早期诊断及治疗显著提高总体生存率Hahn-AstC,etal.JAntimicrobChemother2010;65:
761768回顾性研究回顾性研究:
德国某:
德国某社区医社区医院院19951995年至年至20062006年年592592例恶例恶性血液病患者、计性血液病患者、计16931693次化次化疗后骨髓抑制期间的疗后骨髓抑制期间的IFIIFI发发生率、真菌相关的死亡率及生率、真菌相关的死亡率及总体生存情况总体生存情况总体生存(OS)中位时间确诊:
56天临床诊断:
138天拟诊:
209天P=0.024肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位SteinbachWJ,etal.JournalofInfection2012;65:
453-464PATHAlliance注册研究(包括美国和加拿大注册研究(包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络)中个中心的前瞻性监测网络)中2004-2008年的年的960例侵袭性曲霉感染患者例侵袭性曲霉感染患者感染部位患者百分比(%)多部位感染患者中81例有肺部感染,故全部人群中肺部感染的发生率为84.4%抗真菌诊疗策略新进展MaertensJA,etal.Haematologica.2012:
97:
325-327抗真菌诊疗策略新进展MaertensJA,etal.Haematologica.2012:
97:
325-327抗真菌诊疗策略新进展MaertensJA,etal.Haematologica.2012:
97:
325-327MaertensJA,etal.Haematologica.2012:
97:
325-327经验性治疗:
定义中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年第52卷第8期第704-709页对于具有侵袭性真菌病(IFD)危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热,或起初抗细菌有效但3-7d后再次出现发热时,给予的抗真菌治疗发热为治疗起点不需要具备任何微生物学或影像学证据经验性治疗兴起于1980s:
相关临床研究Empiricantibioticandantifungaltherapyforcancerpatientswithprolongedfeverandgranulocytopenia.PizzoPA,etal.AmJMed1982;72:
101-111Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients.EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup,etal.AmJMed1989;86:
668-672Empiricantifungaltherapyforpatientswithneutropeniaandpersistentfever:
systematicreviewandmeta-analysisGoldbergE,etal.EurJCancer2008;44:
2192-2203最早关于经验性治疗的报道经验性治疗的疗效:
降低IFD发生率PizzoPA,etal.AmJMed1982;72:
101-111持续粒缺发热患者应用广谱抗生素并随机分组(n=50例)16例同前抗生素治疗16例停止抗细菌治疗18例加两性霉素B0.5mg/kg/d1例曲霉菌病1例细菌真菌混合感染4例念珠菌病1例曲霉菌病1例波氏假性阿利什霉病真菌感染6%真菌感染36%真菌感染6%经验性治疗的潜在缺陷药物药物药物药物副作用副作用副作用副作用经验性治疗以非特异性的发热症状为治疗起点,针对性不强医疗医疗医疗医疗支出支出支出支出诱导诱导诱导诱导耐药耐药耐药耐药如何弥补上述缺陷?
不可否认,时间对于IFD管理至关重要;但这不应成为理由,而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗,而哪些不用治疗1。
BenEDePauw教授(国际感染病学权威专著曼德尔-道格拉斯-贝内特感染病学作者之一)1.BenE.dePauw.ClinInfectDis2005;41(9):
1251-3;2.ShigeruKohno.ClinicalInfectiousDiseases2008;47:
11857感染性疾病治疗的基本原则2:
在正确的时间、给正确的患者、正确的药物Givingappropriatedrugstotherightpersonatthepropertime技术发展使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2013;7:
51-581980s21世纪初未来诊断技术有限持续发热作为治疗起点影像学技术(CT等)血清学检查(GM等)分子诊断技术(PCR等)经验性治疗诊断驱动治疗抗真菌诊疗策略新进展MaertensJA,etal.Haematologica.2012:
97:
325-327诊断驱动治疗:
定义诊断驱动治疗是指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时,同时合并有IFD的微生物学标志(如GM/G试验阳性、非无菌部位或非菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性)或影像学标志(如肺部CT出现曲霉菌感染的典型表现等),而又不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则(第四次修订版)中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013年第52卷第8期第704-709页诊断驱动治疗的核心诊断驱动治疗Diagnostic-DrivenTreatment诊断驱动治疗:
诊疗路径AgrawalS,etal.JAntimicrobChemother2011;66:
i45-i53*Furtherdiagnosiscouldincludebronchoscopywithbronchoalveloarlavage,calcofluortesting,galactomannanantigen,PCRandimage-guidedorsurgicalbiopsyofanylesions.Multidisciplinaryteaminputimportantatthisstage.诊断驱动治疗:
相关循证证据前瞻性非比较性研究1Maertens(2005)2Barnes(2009)3Dignan(2009)4Girmenia(2010)5Aguilar-Guisado(2010)6随机双盲研究(RCT)1Cordonnier(2009)7Hebart(2009)8Tan(2011)9Blennow(2010)101.C.OriaMorrissey.CurrFungalInfectRep2013;7:
51-58;2.MaertensJetal.ClinInfectDis.2005;41(9):
1242-12503.BarnesRA,etal.JClinPathol.2009;62:
6469;4.DignanFL,etal.BoneMarrowTransplant.2009;44:
51565.GirmeniaC,etal.JClinOncol2010;28:
667-674;6.Aguilar-GuisadoM,etal.BoneMarrowTransplant.2010;45:
159164;7.CordonnierCetal.ClinInfectDis.2009;48(8):
1042-1051;8.HebartHetal.BoneMarrowTransplant.2009;43(7):
553-561;9.TanBH,etal.IntJInfectDis.2011;15:
350356.;10.BlennowO,etal.Bon
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