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第十一章第十一章药药物物质质量量控控制制分分析析方方法法验验证证一、概述一、概述n保证药品保证药品安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控是药品研发和是药品研发和评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行评价应遵循的基本原则,其中,对药品进行质质量控制量控制是保证药品安全有效的基础和前提。
是保证药品安全有效的基础和前提。
n方法验证的目的方法验证的目的是判断采用的是判断采用的分析方法分析方法是否是否科科学、合理,学、合理,是否能有效控制是否能有效控制产品产品的内在质量。
的内在质量。
n方法验证主要包括方法方法验证主要包括方法验证的一般原则、方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个要素、方法验证的具体内容、验证涉及的三个要素、方法验证的具体内容、对方法验证的评价对方法验证的评价等内容。
等内容。
二、方法验证的一般原则二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法,均需要原则上每个检测项目采用的分析方法,均需要进行方法验证。
进行方法验证。
方法验证的内容方法验证的内容应根据应根据检测项目检测项目的要求,结合的要求,结合所采用所采用分析方法分析方法的特点确定。
的特点确定。
同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。
例如,采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别证要求。
例如,采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同的方法验证时,前者重点和杂质定量试验应进行不同的方法验证时,前者重点要求验证专属性,而后者重点要求验证准确性、专属要求验证专属性,而后者重点要求验证准确性、专属性、定量限。
性、定量限。
三、三、方法验证涉及的三个要素方法验证涉及的三个要素三要素三要素:
需要验证的检测项目需要验证的检测项目分析方法分析方法验证内容验证内容1、需要验证的检测项目需要验证的检测项目n检测项目是为控制产品质量,保证安全有效而设检测项目是为控制产品质量,保证安全有效而设定的测试项目。
定的测试项目。
n根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求,根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求,将需验证的检测项目分为:
将需验证的检测项目分为:
鉴别、杂质检查(限鉴别、杂质检查(限度试验、定量试验)、定量测定(含量测定、溶度试验、定量试验)、定量测定(含量测定、溶出度、释放度等)、其他特定检测项目等四类。
出度、释放度等)、其他特定检测项目等四类。
1.1鉴别鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物,而的目的在于判定被分析物是目标化合物,而非其它物质,用于鉴别的分析方法要求具有较强的非其它物质,用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性专属性。
1.2杂质检查杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质,如有主要用于控制主成分以外的杂质,如有机杂质、无机杂质等。
机杂质、无机杂质等。
杂质检查可分为杂质检查可分为限度试验限度试验和和定量试验定量试验两种情况。
两种情况。
限度试验限度试验通常指重金属、砷盐、炽灼残渣、干燥通常指重金属、砷盐、炽灼残渣、干燥失重、水分等检查。
失重、水分等检查。
定量试验定量试验一般包括有关物质、有机溶剂残留量等一般包括有关物质、有机溶剂残留量等检查。
检查。
用于用于限度试验限度试验的分析方法验证侧重的分析方法验证侧重检测限检测限和和专属专属性性。
用于。
用于定量试验定量试验的分析方法验证强调定量的的分析方法验证强调定量的准确性、准确性、灵敏度和专属性。
灵敏度和专属性。
1.3定量测定定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等,由于此包括含量测定、制剂的溶出度测定等,由于此类项目对准确性要求较高,故所采用的分析方法要类项目对准确性要求较高,故所采用的分析方法要求具有一定的求具有一定的准确性、专属性和范围准确性、专属性和范围。
1.4其他特定检测项目其他特定检测项目包括包括粒径分布粒径分布、旋光度旋光度、分子量分布分子量分布等,由于等,由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同,对于这些项目的分析方法验证应有不等有所不同,对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。
同的要求。
2、分析方法、分析方法n分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法,一般包括测试方法,一般包括分析方法原理、仪器及仪器参分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品制备、对照品数、试剂、系统适用性试验、供试品制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。
等。
n测试方法可采用测试方法可采用化学分析方法和仪器分析化学分析方法和仪器分析方法。
这方法。
这些方法各有特点,同一测试方法可用于不同的检测些方法各有特点,同一测试方法可用于不同的检测项目,但验证内容可不相同。
项目,但验证内容可不相同。
3、验证内容、验证内容验证内容包括验证方法的专属性、线性、范验证内容包括验证方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。
性和系统适用性等。
四、方法验证的具体内容四、方法验证的具体内容
(一)专属性
(一)专属性专属性专属性系指在其他成分(如杂质、降解物、辅料系指在其他成分(如杂质、降解物、辅料等)可能存在下,采用的分析方法能够准确测定被等)可能存在下,采用的分析方法能够准确测定被分析物质的特性的能力。
分析物质的特性的能力。
通常,鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考通常,鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。
察其专属性。
如采用的方法不够专属,应采用多个方法予以补如采用的方法不够专属,应采用多个方法予以补充。
充。
1、鉴别反应鉴别反应n专属性专属性试验要求证明能与试验要求证明能与可能共存的物质可能共存的物质或或结构结构相似化合物相似化合物区分,需确证含被分析物的样品区分,需确证含被分析物的样品呈正呈正反应反应(可与已知对照物比较),而不含被测成分(可与已知对照物比较),而不含被测成分的样品呈的样品呈负反应负反应,以及,以及结构相似结构相似或组分中的有关或组分中的有关化合物,也应呈负反应。
化合物,也应呈负反应。
2、杂质检查、杂质检查作为作为纯度检查纯度检查,所采用的分析方法应确保,所采用的分析方法应确保可可检出被分析物中杂质的含量检出被分析物中杂质的含量,如有关物质、重金,如有关物质、重金属、残留溶剂等。
因此杂质检查要求分析方法有属、残留溶剂等。
因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。
一定的专属性。
n杂质可获得杂质可获得:
可向供试品中加入一定量的杂质,证明杂质与可向供试品中加入一定量的杂质,证明杂质与共存物质能得到分离和检出,并具适当的准确度与共存物质能得到分离和检出,并具适当的准确度与精密度。
精密度。
n杂质或降解产物不能获得杂质或降解产物不能获得:
将供试品用强光照射,高温,高湿,酸、碱水将供试品用强光照射,高温,高湿,酸、碱水解及氧化的方法进行破坏(制剂应考虑辅料的影响)解及氧化的方法进行破坏(制剂应考虑辅料的影响),比较破坏前后检出的杂质个数和量。
必要时可采,比较破坏前后检出的杂质个数和量。
必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测,进行色谱峰纯度检用二极管阵列检测和质谱检测,进行色谱峰纯度检查查。
3、含量测定、含量测定n含量测定目的含量测定目的是得到样品中被分析物的是得到样品中被分析物的含量含量或或效价效价的准确结果。
的准确结果。
n在杂质可获得的情况下在杂质可获得的情况下,对于主成分含量测定可,对于主成分含量测定可在在供试品中加入杂质或辅料供试品中加入杂质或辅料,考察测定结果是否受干,考察测定结果是否受干扰,并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。
扰,并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。
n在杂质或降解产物不能获得的情况下,在杂质或降解产物不能获得的情况下,可采用可采用另另一个经验证一个经验证了的或了的或药典药典方法进行比较,比对两种方法进行比较,比对两种方法测定的结果。
也可采用方法测定的结果。
也可采用破坏性试验(破坏性试验(强光照强光照射,高温,高湿,酸、碱水解及氧化),得到含射,高温,高湿,酸、碱水解及氧化),得到含有杂质或降解产物的试样,有杂质或降解产物的试样,用两种方法进行含量用两种方法进行含量测定比较测定结果测定比较测定结果。
必要时进行色谱峰纯度检查,。
必要时进行色谱峰纯度检查,证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。
证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。
(二)线性
(二)线性线性系指线性系指在设计的范围内,检测结果与试样中在设计的范围内,检测结果与试样中被分析物的浓度(量)直接呈线性比例关系的能力。
被分析物的浓度(量)直接呈线性比例关系的能力。
线性是定量测定的基础,涉及定量测定的项目,线性是定量测定的基础,涉及定量测定的项目,如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。
如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。
做法做法:
可用一可用一贮备液贮备液经精密稀释,或分别精密称样,制经精密稀释,或分别精密称样,制备一系列被测物质浓度系列进行测定,备一系列被测物质浓度系列进行测定,至少制备至少制备5个个浓度。
以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图浓度。
以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图,观察是否呈线性,用最小二乘法进行线性回归。
必,观察是否呈线性,用最小二乘法进行线性回归。
必要时,响应信号可经数学转换,再进行线性回归计算要时,响应信号可经数学转换,再进行线性回归计算,并说明依据。
,并说明依据。
(三)范围(三)范围n范围系指范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性,能够达到一定的准确度、精密度和线性,测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。
的区间。
n范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位(如范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位(如百分浓度)表达。
涉及到定量测定的检测项目均需百分浓度)表达。
涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证,如含量测定、含量均匀度、溶要对范围进行验证,如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。
出度或释放度、杂质定量试验等。
n范围应根据剂型和(或)检测项目的要求确定。
范围应根据剂型和(或)检测项目的要求确定。
1、含量测定含量测定范围应为测试浓度的范围应为测试浓度的80100或更宽。
或更宽。
2、制剂含量均匀度制剂含量均匀度范围应为测试浓度的范围应为测试浓度的70130。
根据剂型。
根据剂型特点,如气雾剂、喷雾剂,必要时,范围可适当放特点,如气雾剂、喷雾剂,必要时,范围可适当放宽。
宽。
3、溶出度或释放度、溶出度或释放度对于溶出度,范围应为限度的对于溶出度,范围应为限度的20;对于释放度,如规定限度范围,从对于释放度,如规定限度范围,从1小时后为小时后为20至至24小时后为小时后为90,则验证范围应为,则验证范围应为0110。
4、杂质、杂质杂质测定时,范围应根据初步实测,拟订出规杂质测定时,范围应根据初步实测,拟订出规定限度的定限度的20。
如果含量测定与杂质检查同时测。
如果含量测定与杂质检查同时测定,用面积归一化法,则线性范围应为杂质规定限定,用面积归一化法,则线性范围应为杂质规定限度的度的-20至含量限度(或上限)的至含量限度(或上限)的+20。
(四)准确度(四)准确度n准确度系指准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。
有时也称真实度。
一般以参考值之间接近的程度。
有时也称真实度。
一般以回收率()表示。
回收率()表示。
n一定的准确度为定量测定的必要条件,因此涉及到一定的准确度为定量测定的必要条件,因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度,如含量测定量测定的检测项目均需要验证准确度,如含量测定、杂质定量试验等。
定、杂质定量试验等。
n准确度应在规定的范围内建立。
该指标的验准确度应在规定的范围内建立。
该指标的验证一般以证一般以回收率回收率试验来进行,试验设计需考试验来进行,试验设计需考虑在规定范围内,虑在规定范围内,
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