药物毒理学长期毒性试验_精品文档.ppt
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长期毒性试验长期毒性试验药物毒性是否产生,取决于:
药物本身的理化特性(毒性类型、毒性作用剂量)药物本身的理化特性(毒性类型、毒性作用剂量)给药情况(剂量和给药途径)给药情况(剂量和给药途径)如何被机体代谢(间接毒性)如何被机体代谢(间接毒性)对一特定药物而言,最重要的影响毒性的因素对一特定药物而言,最重要的影响毒性的因素对一特定药物而言,最重要的影响毒性的因素对一特定药物而言,最重要的影响毒性的因素:
给药途径给药途径体内停留时间体内停留时间给药频率给药频率(影响(影响靶组织的药物浓度靶组织的药物浓度靶组织的药物浓度靶组织的药物浓度)半数有效量(半数有效量(medianeffectivedose,ED50):
):
能引起能引起50%的动物或实验标本产生反应的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。
的浓度或剂量。
半数致死量(半数致死量(medianeffectivedose,LD50):
能引起能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。
的动物死亡的浓度或剂量。
治疗指数:
治疗指数:
TI=LD50/ED50ED50(medianeffectivedose):
LD50(medianlethaldose):
药物实验动物的药物实验动物的LD50和和ED50的比值称为的比值称为治疗指数治疗指数(therapeuticindex,TI),),用以表示药物的安全性。
用以表示药物的安全性。
有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时,以有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时,以TI评评价药物的安全性并不可靠。
(价药物的安全性并不可靠。
(原因?
原因?
)安全范围(安全范围(marginofsafety):
):
ED99LD1(或或ED95LD5)之间的距离。
值越大越安全。
之间的距离。
值越大越安全。
安全范围安全范围六、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应(adversereaction):
凡是不符合凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为为药物不良反应药物不良反应。
包括包括:
副反应、后遗效应、停药反应、:
副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性;性;急性毒性损害:
循环、呼吸及神经急性毒性损害:
循环、呼吸及神经慢性毒性损害:
肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害:
肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用:
新药临床前评价的作用:
急性毒性试验:
治疗指数、急性毒性试验:
治疗指数、对机体的可能损害;对机体的可能损害;慢性毒性试验:
慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验:
慢性毒性的靶器官、损害可逆性。
损害可逆性。
(三(三)药物毒性临床前评价程序(药物毒性临床前评价程序(三水平三水平)第一水平,急性毒性试验:
第一水平,急性毒性试验:
(11)致死的量效曲线和可能的器官损伤;)致死的量效曲线和可能的器官损伤;(22)眼睛和皮肤刺激性试验;)眼睛和皮肤刺激性试验;(33)致突变活性初筛。
)致突变活性初筛。
第二水平,长期毒性试验第二水平,长期毒性试验(第一阶段)(第一阶段)(11)两种品系、)两种品系、3535天染毒、毒性量效曲线,推荐临床使用天染毒、毒性量效曲线,推荐临床使用途径;途径;(22)器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床)器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查;生化学、组织学检查;(33)致突变活性第二阶段筛选;)致突变活性第二阶段筛选;(44)生殖毒性试验;)生殖毒性试验;(55)受试动物的药代动力学研究;)受试动物的药代动力学研究;(66)行为试验;)行为试验;(77)协同、增效、拮抗作用。
)协同、增效、拮抗作用。
第三水平,长期毒性试验第三水平,长期毒性试验(第二阶段)(第二阶段)(11)动物长期毒性试验(半年以上);)动物长期毒性试验(半年以上);(22)哺乳类动物致突变试验;)哺乳类动物致突变试验;(33)啮齿类动物)啮齿类动物22年致癌试验;年致癌试验;(44)人类药代动力学试验;)人类药代动力学试验;(55)人类临床试验;)人类临床试验;(66)短期和长期用药的流行病学资料。
)短期和长期用药的流行病学资料。
(四)药物毒理学研究(四)药物毒理学研究在新药临床试验各阶段的任务在新药临床试验各阶段的任务第一期临床研究第一期临床研究第二期临床研究第二期临床研究第三期临床研究第三期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性大范围的社会考察大范围的社会考察提高疗效,提高疗效,降低不良反应降低不良反应疗效(有效性)疗效(有效性)不良反应(安全性)不良反应(安全性)多数毒物发挥其毒性作用至少经历四个过程:
毒物吸收后经过多种屏障转运到一个或多个毒物吸收后经过多种屏障转运到一个或多个靶部位靶部位;进入靶部位的终毒物与内源进入靶部位的终毒物与内源靶分子靶分子发生发生交互作用交互作用;毒物引起机体分子、细胞和组织水平毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构紊乱功能和结构紊乱;机体启动不同水平的机体启动不同水平的修复机制修复机制。
当此机制低下或功能和。
当此机制低下或功能和结构紊乱超过机体修复能力时,机体即出现组织结构紊乱超过机体修复能力时,机体即出现组织坏死、坏死、癌症、癌症、纤维化纤维化纤维化纤维化等毒性损害。
等毒性损害。
药物毒性作用发展的潜在阶段药物毒性作用发展的潜在阶段到达到达与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能细胞功能紊乱,损伤紊乱,损伤修复紊乱修复紊乱毒物毒物1234毒毒性性作作用用步骤途径指对动物反复多次连续用药的毒性试验目的:
观察反复给药情况下,实验动物出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程度及其可逆性等;度及其可逆性等;度及其可逆性等;度及其可逆性等;能耐受的剂量范围、完全无毒性反应的安全剂量能耐受的剂量范围、完全无毒性反应的安全剂量能耐受的剂量范围、完全无毒性反应的安全剂量能耐受的剂量范围、完全无毒性反应的安全剂量长期毒性试验的意义长期毒性试验的意义判断受试药物能否进行临床试验;预测人类临床用药时可能毒性和安全范围;制定临床试验中的防治措施;确定应该着重评价的生理生化指标;选择I期临床试验时的初试剂量,等。
一、一般原则一、一般原则动物选择:
动物选择:
u敏感动物,年轻动物,雌雄各半敏感动物,年轻动物,雌雄各半u22种(啮齿种(啮齿大鼠大鼠6w6w、非啮齿、非啮齿比格犬比格犬4-6m4-6m)u体重差异不大于平均体重的体重差异不大于平均体重的20%20%u单笼饲养、定量喂食单笼饲养、定量喂食分组:
一般四组:
一般四组:
一般四组:
一般四组:
33个试验组、个试验组、个试验组、个试验组、11个溶剂对照组个溶剂对照组个溶剂对照组个溶剂对照组试验试验试验试验909090天,天,天,天,2020只。
只。
只。
只。
若用大型动物,每组雌雄各若用大型动物,每组雌雄各若用大型动物,每组雌雄各若用大型动物,每组雌雄各3-43-4只只只只实验室条件:
GLP温湿度、采光、通风等;饲料、水,记录摄入量;观察记录,每周称体重剂量设计:
剂量设计:
高剂量高剂量高剂量高剂量:
能足以使新药的毒性作用充分表现出来,产:
能足以使新药的毒性作用充分表现出来,产:
能足以使新药的毒性作用充分表现出来,产:
能足以使新药的毒性作用充分表现出来,产生一定的毒性,如体重下降生一定的毒性,如体重下降生一定的毒性,如体重下降生一定的毒性,如体重下降10%10%,器官毒性,个别动,器官毒性,个别动,器官毒性,个别动,器官毒性,个别动物死亡但物死亡但物死亡但物死亡但20%;5g/kg5g/kg、注射、注射2g/kg2g/kg未出现毒性反应或死亡时,做限未出现毒性反应或死亡时,做限度试验度试验大鼠只做一个高于拟用于临床剂量大鼠只做一个高于拟用于临床剂量5050倍的剂量组;倍的剂量组;犬只做一个高于拟用临床剂量犬只做一个高于拟用临床剂量3030倍的剂量组倍的剂量组给药途径:
应与拟推荐的临床用药途径一致应与拟推荐的临床用药途径一致口服:
最好灌胃法,或混在饲料中;犬在给食前给药口服:
最好灌胃法,或混在饲料中;犬在给食前给药口服:
最好灌胃法,或混在饲料中;犬在给食前给药口服:
最好灌胃法,或混在饲料中;犬在给食前给药临床为静脉给药的,动物实验最好用其它适宜的注射临床为静脉给药的,动物实验最好用其它适宜的注射临床为静脉给药的,动物实验最好用其它适宜的注射临床为静脉给药的,动物实验最好用其它适宜的注射途径代替途径代替途径代替途径代替连续给药,每天固定时间连续给药,每天固定时间连续给药,每天固定时间连续给药,每天固定时间试验期试验期试验期试验期33个月或以上的,每周个月或以上的,每周个月或以上的,每周个月或以上的,每周66天给药,间隔一天天给药,间隔一天天给药,间隔一天天给药,间隔一天给药容量:
大鼠:
一般1-2mL/100g体重;按等量不等浓度配药试验周期:
试验周期:
试验周期:
试验周期:
一般必须为临床给药周期的一般必须为临床给药周期的一般必须为临床给药周期的一般必须为临床给药周期的3-43-4倍;倍;倍;倍;55天的天的天的天的给药给药给药给药22周;周;周;周;233月的,啮齿类给药月的,啮齿类给药月的,啮齿类给药月的,啮齿类给药66个月,非啮齿给药个月,非啮齿给药个月,非啮齿给药个月,非啮齿给药99个月个月个月个月试验周期在试验周期在试验周期在试验周期在66月以上的,可在长期毒性试验进行月以上的,可在长期毒性试验进行月以上的,可在长期毒性试验进行月以上的,可在长期毒性试验进行33个月以后,未发现个月以后,未发现个月以后,未发现个月以后,未发现明显毒性反应的情况下,申请明显毒性反应的情况下,申请明显毒性反应的情况下,申请明显毒性反应的情况下,申请II期临床试验。
期临床试验。
期临床试验。
期临床试验。
二、检测项目二、检测项目一般观察血液学指标血液生化指标特殊检查系统尸体解剖三、检测时间三、检测时间检查间隔恢复性观察资料收集整理结果评价
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