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药物相互作用DrugInteractions联合用药的定义联合用药的定义联合用药是指同时或相隔一定时间联合用药是指同时或相隔一定时间内使用内使用两种或两种以上两种或两种以上的药物。
的药物。
联合用药的治疗意义联合用药的治疗意义v提高药物的疗效;提高药物的疗效;v减少药物的某些副作用;减少药物的某些副作用;v减缓机体耐受性减缓机体耐受性v延缓病原体耐药性延缓病原体耐药性v治疗多种病症治疗多种病症联合用药数目(种)联合用药数目(种)不良反应发生率(不良反应发生率(%)25461010111528162054咦咦?
这种吃过了吗这种吃过了吗?
n药物相互作用概述药物相互作用概述n药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用n药效学方面的相互作用药效学方面的相互作用n物理化学方面的相互作用物理化学方面的相互作用n药物与食物间的相互作用药物与食物间的相互作用n有害相互作用的临床对策有害相互作用的临床对策本章主要内容本章主要内容在药物治疗中,所应用的药物之间相互干在药物治疗中,所应用的药物之间相互干扰和影响,改变了扰和影响,改变了药物原有的理化性质、体内药物原有的理化性质、体内过程过程、靶组织对药物的敏感性靶组织对药物的敏感性,从而改变药物,从而改变药物的药理效应或毒副反应。
的药理效应或毒副反应。
一、药物相互作用概述一、药物相互作用概述DrugInteractions相关概念相关概念v相互作用对相互作用对(interactionpair)能够引起药物效应变化的两个药物能够引起药物效应变化的两个药物v目标药物目标药物(objectdrug,orindexdrug)在联合用药中,药效发生变化的药物在联合用药中,药效发生变化的药物v相相互互作作用用药药物物,促促发发药药物物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)在联合用药中,引起其他药物发生变化的药物在联合用药中,引起其他药物发生变化的药物一、药物相互作用概述一、药物相互作用概述体外相互作用体外相互作用物理化学性质物理化学性质ADME靶组织敏感性靶组织敏感性药动学药动学药效学药效学配伍变化配伍变化体内相互作用体内相互作用一、药物相互作用概述一、药物相互作用概述有利于治疗:
有利于治疗:
u增强主药的疗效增强主药的疗效u降低副作用降低副作用u减少耐药性减少耐药性u治疗合并症治疗合并症不利于治疗:
不利于治疗:
u降低药物疗效降低药物疗效u增强副作用增强副作用配伍禁忌(配伍禁忌(Incompatibility)n影响药物影响药物吸收吸收的相互作用的相互作用n影响药物影响药物分布分布的相互作用的相互作用n影响药物影响药物代谢代谢的相互作用的相互作用n影响药物影响药物排泄排泄的相互作用的相互作用二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收1Disintegration2Dissolution3PassiveDiffusion4ActiveTransportv胃肠道胃肠道pH值的影响值的影响v胃排空、肠蠕动胃排空、肠蠕动v络合或螯合作用络合或螯合作用v吸附作用吸附作用v肠内代谢肠内代谢v其他作用其他作用二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收1)胃肠道胃肠道pH的影响的影响多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收,遵循多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收,遵循跨膜简单扩散规律,脂溶性是决定这一过程的主要跨膜简单扩散规律,脂溶性是决定这一过程的主要因素。
非解离型药物易吸收,解离型药物则不易吸因素。
非解离型药物易吸收,解离型药物则不易吸收。
收。
胃肠道胃肠道pH通过影响药物的解离度从而影响药物的通过影响药物的解离度从而影响药物的吸收吸收pH的影响的影响(Handerson-Hasselbalch方程)方程)p弱酸性药物弱酸性药物pKapH=lg(HA/A-)p弱碱性药物弱碱性药物pKapH=lg(A-/HA)p水杨酸水杨酸pKa=3,在胃内有较好吸收;,在胃内有较好吸收;p奎宁奎宁pKa=8.4,在小肠吸收较好,在小肠吸收较好二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收改变胃肠道的改变胃肠道的pHpH影响药物的解离度和吸收率影响药物的解离度和吸收率应用抑制胃酸分泌药、抗酸药后,应用抑制胃酸分泌药、抗酸药后,提高了胃肠道的提高了胃肠道的pHpH值,弱酸性药物在碱性值,弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多,吸收减少环境中解离部分增多,吸收减少IntestinesStomach弱酸性药物弱酸性药物pH弱碱性药物弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮素、巴比妥、黄酮咖啡因、麻黄碱、咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分抑制胃酸胃液分泌:
泌:
HH22受体阻滞受体阻滞剂剂pH抗酸药:
抗酸药:
碳酸氢钠、碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二碳酸镁、三氧化二铝铝back2)2)胃排空及肠蠕动胃排空及肠蠕动胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度,进而影响药物胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度,进而影响药物起效的速度起效的速度:
胃排空慢,吸收亦慢;胃排空快,吸收亦快胃排空慢,吸收亦慢;胃排空快,吸收亦快促进胃排空药促进胃排空药:
多潘立酮,(胃复安)甲氧氯普胺:
多潘立酮,(胃复安)甲氧氯普胺;抑制胃排空药抑制胃排空药:
阿托品,溴丙胺太林(普鲁本辛):
阿托品,溴丙胺太林(普鲁本辛);肠蠕动减慢,内容物停留时间延长,会增加药物的吸收;肠蠕动减慢,内容物停留时间延长,会增加药物的吸收;反之,则减少药物的吸收反之,则减少药物的吸收如:
泻药加速肠蠕动,使药物吸收减少如:
泻药加速肠蠕动,使药物吸收减少二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收普鲁本辛普鲁本辛(抗胆碱作用抗胆碱作用)+维生素维生素B2B2甲氧氯普胺甲氧氯普胺(加强胃肠运动加强胃肠运动)+维生素维生素B2B2普鲁本辛普鲁本辛(抗胆碱作用抗胆碱作用)+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚甲氧氯普胺甲氧氯普胺(加强胃肠运动加强胃肠运动)+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚举例:
举例:
3)络合或螯合)络合或螯合p与金属离子络合生成难溶性化合物,减少吸收;与金属离子络合生成难溶性化合物,减少吸收;二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收四环素四环素+Fe2Fe2+或或Ca2Ca2+发生络合吸收发生络合吸收44)吸附)吸附药用炭、矽碳银等有较强吸附作用,能吸药用炭、矽碳银等有较强吸附作用,能吸附很多药物,从而使药物吸收减少;附很多药物,从而使药物吸收减少;二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收55)肠内代谢)肠内代谢地高辛地高辛+广谱抗生素广谱抗生素二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收70岁女性使用地高辛0.25mg/日,使用4日后,开始使用克拉霉素4日后,因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院血清地高辛=5.4ng/mL肠内代谢肠内代谢地高辛地高辛+广谱抗生素广谱抗生素二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收双氢地高辛双氢地高辛10%苷元苷元(解毒)(解毒)体内体内6070%起效起效,-不饱和内不饱和内酯环为活性必需酯环为活性必需Digoxin肠杆菌肠杆菌二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收肠内代谢肠内代谢甲氨喋呤甲氨喋呤+新霉素新霉素.甲氨蝶呤在肠内代谢后毒性降低,而且甲氨蝶呤在肠内代谢后毒性降低,而且易于吸收,可被新霉素抑制而增加毒性易于吸收,可被新霉素抑制而增加毒性二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用吸收吸收其他其他削弱肠吸收功能削弱肠吸收功能p细胞毒类药物如长春碱,长春新碱,环磷酰胺等能破坏肠道粘膜,损害肠粘膜的功能,妨碍其他药物的吸收。
p对氨水杨酸能改变肠壁的功能对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠+利福平利福平利福平利福平50%50%二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用分布分布v竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位v改变组织血流量改变组织血流量11、竞争蛋白结合部位、竞争蛋白结合部位大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合,结合部位发生竞争性相互置换;置换后,游离型药物增多,药效增强。
蛋白结合率高的蛋白结合率高的、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用分布分布靶靶位位血血浆浆游离药物游离药物AB药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药单独给甲药B甲药甲药+乙药乙药游离药物游离药物白蛋白白蛋白u抗凝血药:
华法林(抗凝血药:
华法林(99%,9L)华法林华法林+保泰松,出现急性出血保泰松,出现急性出血二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用分布分布u降糖药:
甲苯磺丁脲(降糖药:
甲苯磺丁脲(98%,10L)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲+磺胺类药物,出现低血糖反应;磺胺类药物,出现低血糖反应;二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用分布分布22、改变组织分布量、改变组织分布量异丙肾上腺素与异丙肾上腺素与异丙肾上腺素与异丙肾上腺素与NANA相反相反相反相反NA+利多卡因利多卡因NA减少肝血流量减少肝血流量利多卡因肝分布减少利多卡因肝分布减少肝代谢利多卡因减少肝代谢利多卡因减少利多卡因血浓度升高利多卡因血浓度升高二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用代谢代谢人类人类CYP3A4晶体结构晶体结构底物底物抑制抑制CYP450sCYP450s诱导诱导代谢物代谢物药物对酶的诱导或抑制药物对酶的诱导或抑制二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用代谢代谢v酶诱导作用酶诱导作用v酶抑制作用酶抑制作用1、酶诱导、酶诱导u酶诱导作用(酶诱导作用(EnzymeInductionEffects)使使肝肝药药酶酶数数量量增增加加或或活活性性增增强强,加加速速本本身身或或其其他他药药物的代谢,导致药效减弱。
物的代谢,导致药效减弱。
u酶诱导剂(酶诱导剂(EnzymeInducer)乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英钠等乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英钠等二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用代谢代谢2、酶抑制、酶抑制v酶抑制作用(酶抑制作用(EnzymeInhibitionEffects)使使肝肝药药酶酶数数量量减减少少或或活活性性降降低低,减减慢慢本本身身或或其其他他药药物的代谢,导致药效增强、不良反应发生率增加。
物的代谢,导致药效增强、不良反应发生率增加。
v酶抑制剂(酶抑制剂(EnzymeInhibitor)氯霉素,西咪替丁,环丙沙星,保泰松等;氯霉素,西咪替丁,环丙沙星,保泰松等;二、药物动力学方面的相互作用二、药物动力学方面的相互作用代谢代谢主要细胞色素主要细胞色素主要细胞色素主要细胞色素P450P450酶的常见诱导剂和抑制剂酶的常见诱导剂和抑制剂酶的常见诱导剂和抑制剂酶的常见诱导剂和抑制剂酶酶诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂1A2利福平、苯巴比妥利福平、苯巴比妥环丙、诺氟沙星环丙、诺氟沙星2C9利福平利福平氯霉素、磺胺类氯霉素、磺胺类2C19利福平利福平甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲2D6一般不被诱导一般不被诱导奎尼丁奎尼丁2E1乙醇、异烟肼乙醇、异烟肼双硫仑双硫仑3A4糖皮质激素、利福平糖皮质激素、利福平卡马西平、苯妥英卡马西平、苯妥英红霉素、西咪替丁红霉素、西咪替丁酮康唑酮康唑酶促作用引起的药物相互作用酶促作用引起的药物相互作用酶促药物使代谢增快,作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠乙醇灰黄霉素、水合氯醛保泰松香豆素类、糖皮质激素洋地黄霉甙、苯
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