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药源性肾损害药源性肾损害沈阳奉天医院姚树志概概述述肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官,这也是肾脏肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官,这也是肾脏易发生药源性损害的重要因素之一。
易发生药源性损害的重要因素之一。
随着各种化学药品的不断问世及各种药物的广泛应用随着各种化学药品的不断问世及各种药物的广泛应用或滥用,致使药物引起的急、慢性肾损害的病人日益增或滥用,致使药物引起的急、慢性肾损害的病人日益增多。
多。
药物所致急性肾衰(药物所致急性肾衰(ARF)约占)约占34.2%。
在老年人、原有肾脏病者发生率更高。
在老年人、原有肾脏病者发生率更高。
临床医生对药物所致的肾损害认识不足。
临床医生对药物所致的肾损害认识不足。
由于某些药物所致的肾病变缺乏特征性的临床表现、由于某些药物所致的肾病变缺乏特征性的临床表现、以及肾脏有巨大的储备能力,致使药源性肾损害不易早以及肾脏有巨大的储备能力,致使药源性肾损害不易早发现。
发现。
药源性肾损害的原因药源性肾损害的原因(一一)每分钟流经肾脏的血液占心搏量的每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%,而,而肾脏只占体重的肾脏只占体重的0.4%,按重量计算肾脏是体内各器,按重量计算肾脏是体内各器官中血流最丰富者,大量药物可随血流到达肾脏而官中血流最丰富者,大量药物可随血流到达肾脏而引起病变。
引起病变。
(二二)肾小管上皮细胞和内皮细胞的表面积很大,肾小管上皮细胞和内皮细胞的表面积很大,因此增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾因此增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会。
肾小管的上皮细胞具有强大的小球上沉积的机会。
肾小管的上皮细胞具有强大的吸收功能,各种药物经肾小球滤过,在近曲小管被吸收功能,各种药物经肾小球滤过,在近曲小管被吸收,再经肾小管分泌和排泄。
吸收,再经肾小管分泌和排泄。
药源性肾损害的原因药源性肾损害的原因(三三)肾脏耗氧量大肾脏耗氧量大正常肾脏需有充分的血流和氧供,耗氧量极大,正常肾脏需有充分的血流和氧供,耗氧量极大,缺血、缺氧情况下,增加了肾脏对药物毒性的敏感性。
缺血、缺氧情况下,增加了肾脏对药物毒性的敏感性。
(四四)肾功能衰竭致药物半衰期延长肾功能衰竭致药物半衰期延长药物因肾衰竭而不能迅速经肾正常排出,使药物的药物因肾衰竭而不能迅速经肾正常排出,使药物的半衰期延长,在体内蓄积引起肾中毒病变。
半衰期延长,在体内蓄积引起肾中毒病变。
(五五)低蛋白血症低蛋白血症肾病尿蛋白丢失,肝硬化蛋白质合成减少,营养不肾病尿蛋白丢失,肝硬化蛋白质合成减少,营养不良及摄入不足,均可致低蛋白血症,使药物与血浆蛋良及摄入不足,均可致低蛋白血症,使药物与血浆蛋白的结合度相应降低,药物的游离部分相应增加。
白的结合度相应降低,药物的游离部分相应增加。
药源性肾损害的原因药源性肾损害的原因(六六)肾储备力减退肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变(如高血压、动常已存在潜伏的肾病变(如高血压、动脉硬化或糖尿病等)。
脉硬化或糖尿病等)。
老年人机体免疫力低下,极易发生感染。
老年人机体免疫力低下,极易发生感染。
感染后如未能根据肾功能和病情合理用感染后如未能根据肾功能和病情合理用药。
药。
极易发生药源性肾损害。
极易发生药源性肾损害。
药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理(一一)直接肾毒性直接肾毒性:
当药物(氨基糖甙类抗生素、二性霉素、药物(氨基糖甙类抗生素、二性霉素、镇痛剂、抗肿瘤药物),在肾小管内浓度增镇痛剂、抗肿瘤药物),在肾小管内浓度增高至中毒浓度时,可直接损伤肾小管上皮细高至中毒浓度时,可直接损伤肾小管上皮细胞。
胞。
通过损伤细胞膜,改变膜的通透性和离子通过损伤细胞膜,改变膜的通透性和离子转运功能;转运功能;此种肾损害的程度与此种肾损害的程度与药剂量药剂量及及疗程疗程成正相关成正相关药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理庆大霉素庆大霉素引起的肾损害就属引起的肾损害就属直接肾毒性直接肾毒性损损害其与血浆蛋白的结合率为害其与血浆蛋白的结合率为10%,而,而90%为游为游离状态,以原形经肾小球滤过,在近曲小管内离状态,以原形经肾小球滤过,在近曲小管内10-30%被吸收后经肾小管分泌或排泄。
被吸收后经肾小管分泌或排泄。
在肾脏主要存贮于肾皮质,持续静点在肾脏主要存贮于肾皮质,持续静点庆大霉庆大霉素素者,肾皮质中的浓度为血中浓度的者,肾皮质中的浓度为血中浓度的10-20倍,倍,故易引起肾损伤。
故易引起肾损伤。
由抗风湿止痛药,非那西汀、阿司匹林、由抗风湿止痛药,非那西汀、阿司匹林、消炎痛、布洛芬。
中药,木通、冠心舒合消炎痛、布洛芬。
中药,木通、冠心舒合丸等丸等引起的。
引起的。
1、肾脏受累与用药剂量有关、肾脏受累与用药剂量有关有临床报告:
有临床报告:
累计用药量累计用药量2kg,70%的病人肾脏受累。
的病人肾脏受累。
累计用药量累计用药量6kg,80%的病人肾脏受累。
的病人肾脏受累。
有尸检报告:
有尸检报告:
累计用药量累计用药量1kg,即可有病人肾脏受累。
病人肾脏受累。
药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理2、肾脏受累与用药时间有关、肾脏受累与用药时间有关一般病人用药在数年或者一般病人用药在数年或者1020年之年之后肾脏受累。
也有人报告,每天服药量后肾脏受累。
也有人报告,每天服药量1g,连续,连续3年之后肾脏受累。
年之后肾脏受累。
3、有人认为:
发生肾损害与机体对药物、有人认为:
发生肾损害与机体对药物的特异性反应有关,与累积量和时间无关,的特异性反应有关,与累积量和时间无关,早期停药病变可逆。
早期停药病变可逆。
4、重症病人即使停药后,肾脏病变可继、重症病人即使停药后,肾脏病变可继续加重。
续加重。
药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理(二二)免疫炎症反应:
免疫炎症反应:
某些药物及其降解产物与肾小管或肾间质相互某些药物及其降解产物与肾小管或肾间质相互作用,使其成为半抗原或抗原,诱发抗体产生形作用,使其成为半抗原或抗原,诱发抗体产生形成抗原抗体复合物。
成抗原抗体复合物。
此外坏死的肾小管上皮亦可成为抗原,致使自此外坏死的肾小管上皮亦可成为抗原,致使自身抗体形成。
身抗体形成。
通过抗原抗体复合物机制导致肾小管和间质病通过抗原抗体复合物机制导致肾小管和间质病变变。
药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理免疫炎症肾损伤免疫炎症肾损伤一般与一般与药物剂量无关药物剂量无关,有时,有时小剂量或一次用药后即可造成病变。
小剂量或一次用药后即可造成病变。
如青霉素类虽无肾毒性,但可导致过敏性间如青霉素类虽无肾毒性,但可导致过敏性间质性肾炎。
质性肾炎。
药物的药物的直接肾毒性直接肾毒性与与药物过敏药物过敏所致肾脏免疫所致肾脏免疫性反应病变可单独存在亦可同时并存而致病。
性反应病变可单独存在亦可同时并存而致病。
药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理(三)梗阻性肾病变:
(三)梗阻性肾病变:
磺胺结晶沉积堵塞肾小管上皮细胞,退变磺胺结晶沉积堵塞肾小管上皮细胞,退变坏死,同时有大量肾间质的细胞浸润。
坏死,同时有大量肾间质的细胞浸润。
(四)诱发加重因素:
(四)诱发加重因素:
原有肾病变,特别是已有肾功能减退者,原有肾病变,特别是已有肾功能减退者,使药物半衰期延长;低蛋白血症者;血容量使药物半衰期延长;低蛋白血症者;血容量不足或伴电解质紊乱者(低钾低钠)。
有严不足或伴电解质紊乱者(低钾低钠)。
有严重贫血重贫血,肾已存在缺血缺氧情况老年患者,肾已存在缺血缺氧情况老年患者,均使药物对机体的毒性加大,血和组织中药均使药物对机体的毒性加大,血和组织中药物浓度较易达到中毒水平。
物浓度较易达到中毒水平。
肾损害的相关药物肾损害的相关药物各种药物(特别是抗菌素)对肾脏各种药物(特别是抗菌素)对肾脏某些部位有特殊的亲合力,因此肾病变某些部位有特殊的亲合力,因此肾病变的组织学变化不同,其中以肾小管一间的组织学变化不同,其中以肾小管一间质受累最为常见,肾小球和肾血管受累质受累最为常见,肾小球和肾血管受累较少,表现梗阻性肾病者甚少。
较少,表现梗阻性肾病者甚少。
肾损害的相关药物肾损害的相关药物抗生素类:
抗生素类:
新型青霉素(新型青霉素(、)氨苄青霉素氨苄青霉素青霉素青霉素G羟哌嗪青霉素羟哌嗪青霉素羟苄青霉素羟苄青霉素氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素先锋霉素先锋霉素、头孢拉定头孢拉定磺胺类药物磺胺类药物乙胺丁醇乙胺丁醇利福平利福平卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素托布拉霉素托布拉霉素氯霉素氯霉素万古霉素万古霉素红霉素红霉素环丙氟哌酸环丙氟哌酸四环素四环素土霉素土霉素肾损害的相关药物肾损害的相关药物利尿药:
利尿药:
速尿速尿噻嗪类噻嗪类氨苯喋啶氨苯喋啶利尿酸利尿酸氯噻酮氯噻酮非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药布洛芬布洛芬保太松保太松炎痛喜康炎痛喜康消炎痛消炎痛阿期匹林阿期匹林安乃近安乃近其它:
其它:
苯妥英钠苯妥英钠苯巴比妥苯巴比妥别嘌呤醇别嘌呤醇西米替丁西米替丁冠心平冠心平硫唑嘌呤硫唑嘌呤青霉胺青霉胺奎宁奎宁卡马西平卡马西平非那西汀非那西汀扑热息痛扑热息痛肾损害的相关药物肾损害的相关药物
(一)植物类中药:
如木通、甘遂、巴豆、
(一)植物类中药:
如木通、甘遂、巴豆、芦荟、苦参、益母草、苍耳子、马兜铃、天花芦荟、苦参、益母草、苍耳子、马兜铃、天花粉、大青叶、千里光、夹竹桃、补骨脂、胖大粉、大青叶、千里光、夹竹桃、补骨脂、胖大海、昆明山海棠、曼陀罗花、铁脚威灵仙等。
海、昆明山海棠、曼陀罗花、铁脚威灵仙等。
(二)动物类中药:
如海马、鱼胆、蛇胆、
(二)动物类中药:
如海马、鱼胆、蛇胆、斑蝥、蜈蚣、红娘子等。
斑蝥、蜈蚣、红娘子等。
(三)矿物类中药:
含砷类(三)矿物类中药:
含砷类(如雄黄、砒霜、(如雄黄、砒霜、砒石、红矾);含汞类(朱砂、轻粉、升汞);砒石、红矾);含汞类(朱砂、轻粉、升汞);含铅类(铅丹)和明矾等。
含铅类(铅丹)和明矾等。
(四)龙胆泻肝丸、排石冲剂、耳聋丸、冠(四)龙胆泻肝丸、排石冲剂、耳聋丸、冠心苏和丸。
心苏和丸。
一些外用的关节镇痛膏一些外用的关节镇痛膏某些减肥的中药等某些减肥的中药等临床表现临床表现由各种药物引起的急性间质性肾炎,称为药由各种药物引起的急性间质性肾炎,称为药物过敏性物过敏性AIN以抗菌素、磺胺及非甾体抗炎药最以抗菌素、磺胺及非甾体抗炎药最常见。
常见。
由各种药物引起的慢性间质性肾炎,以长期、由各种药物引起的慢性间质性肾炎,以长期、大量应用某些药物为主,如解热镇痛药、中成药。
大量应用某些药物为主,如解热镇痛药、中成药。
很多药物引起的病理变化相同很多药物引起的病理变化相同,并出现相同的并出现相同的临床综合症表现,常见的有以下几种。
临床综合症表现,常见的有以下几种。
临床表现临床表现急性肾衰综合征急性肾衰综合征药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型,药物肾毒性所致的急性肾衰综合征多为非少尿型,用药后每日尿量常大于用药后每日尿量常大于1000ml,但血肌酐、尿素氮,但血肌酐、尿素氮迅速升高,肌酐清除率下降,尿比重及尿渗透压下降,迅速升高,肌酐清除率下降,尿比重及尿渗透压下降,可伴代酸及电解质紊乱。
可伴代酸及电解质紊乱。
停药后肾功能渐恢复,肌酐清除率复升,进入多停药后肾功能渐恢复,肌酐清除率复升,进入多尿期后尿期后,血肌酐及尿素氮降至正常范围。
血肌酐及尿素氮降至正常范围。
肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常肾小管上皮细胞的功能及结构恢复正常,则需半年则需半年至一年之久。
至一年之久。
重症病情复杂时,老年患者常不可恢复重症病情复杂时,老年患者常不可恢复,而逐渐演而逐渐演变遗留慢性肾功能不全,需依赖透析以维持生命。
变遗留慢性肾功能不全,需依赖透析以维持生命。
临床表现临床表现急性过敏性间质性肾炎综合征急性过敏性间质性肾炎综合征由于药物过敏所致临床表现为用药后出现由于药物过敏所致临床表现为用药后出现1、全身过敏反应,包括药物热、药疹、全身、全身过敏反应,包括药物热、药疹、全身淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸白细胞计数淋巴结肿大及关节酸痛、血嗜酸
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