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三、在课题执行过程中教学院、所应检查两次。
检查情况应记录在表内。
研究课题名称:
胰岛素传递体的制备及系统生物学的评价
研究课题的目的,课题的理论与实际意义,国内外研究情况简介
课题的目的:
本研究基于在实验室已有处方的基础上,通过先进的生产工艺优化实验室已制备的胰岛素传递体透皮给药制剂,旨在提高载药量,减小给药面积。
并对优化后的该制剂进行药代动力学、药效学和代谢组学的研究,探寻胰岛素传递体治疗疾病的机理,为临床应用提供基础。
课题的理论与实际意义:
本课题的研究使得传统的胰岛素注射给药的现状得以改善,在传递体的给药机制的基础上制备成透皮给药制剂。
再运用创可贴的原理将胰岛素传递体制备成固定面积的给药形式。
使得胰岛素的给药变得更加更准确更灵敏。
更符合临床应用。
国内外研究情况:
1胰岛素给药剂型的研究进展
对于胰岛素的研究,目前处于研究的制剂包括:
口服制剂[1、2]吸入剂,鼻喷剂和透皮给药制剂等。
胰岛素口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便,通过经口腔黏膜吸收或经肺吸入,是一个很有前途的治疗途径,以及胰岛素样生长因子(IGF-1),IGF-1与INS具有相似的结构,对INS治疗无效、严重INS抵抗者可应用IGF-1作为降糖药。
1.1口服制剂
口服制剂是胰岛素理想的给药剂型,但是由于胰岛素为多肽链结构,直接口服将被胃肠道消化酶降解失活,口服的生物利用度极低,一般小于0.5%[3]。
因而胰岛素口服制剂的研发焦点集中在分子修饰使用酶抑制剂和吸收促进微粒等方面,胰岛素药物的口服制剂主要是克服肠黏膜上皮存在的对多肽蛋白类药物的吸收屏障,还需要是胰岛素避免被上消化道的各找那个蛋白酶分解、消化。
蛋白质抑制剂可缓解胃肠道消化酶降解胰岛素。
现有研究主要集中在脂质体、纳米粒、乳剂、油相溶液及分子修饰使用酶抑制剂等方面[4]。
陈军[5]等人以溶剂—非溶剂法制备了一种胰岛素聚乳酸纳米粒,制得的纳米粒均匀圆整,各质量评价均符合纳米粒要求,以糖尿病小鼠为动物模型,根据药效学的评价结果可知,制备的聚乳酸纳米粒口服后表现出显著的降血糖作用。
为胰岛素口服给药提供了可行性。
1.2吸入性胰岛素
胰岛素发展至今,最常用是方式是皮下注射,但是由于患者对皮下注射的使用有恐惧感以及担心皮下注射有皮下脂肪萎缩的危险,使糖尿病患者接受皮下注射胰岛素受到一定的限制。
吸入性胰岛素(INH)等非侵入性给药途径应运而生。
实验结果显示:
吸入性胰岛素与皮下注射相比,吸入性胰岛素的峰值高且快,甚至超过超短效皮下注射胰岛素的峰值,可以完全模拟生理性胰岛素分泌,且持续时间也较长,对血糖的控制也优于皮下注射胰岛素[6、7]。
但是,吸入性胰岛素和其他胰岛素一样会产生低血糖[8]的副反应,且它对于肺功能和呼吸道产生影响[9]。
咳嗽[10]和胰岛素抗体的产生[11]也是吸入性胰岛素出现的主要副作用。
1.3肠促胰岛素[12]
肠促胰岛素是1930年从胰泌素中纯化得到的具有降血糖作用的活性组分,有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucosedependentinsulinotropicploypeptideGIP)和胰高血糖素样肽1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)两种。
研究表明,GIP能刺激β细胞增生和脂类合成,GLP-1通过β细胞膜上的特意受体促进胰岛素的分泌同时抑制胰高血糖素的分泌。
基于这些机理,肠促胰岛素也是治疗糖尿病的理想药物之一。
但仍有许多亟需解决的问题,修饰后的肠促胰岛素在体内易产生抗体或导致不良反应。
1.4透皮给药制剂
对于透皮给药而言,由于皮肤中的水解酶活性很低,可利于胰岛素透皮给药,但这种大分子蛋白质一般难于穿透皮肤角质层而被吸收入血。
角质层对大分子肽类药物的透皮吸收能力差,但只要措施得当,仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。
超声促渗技术[13]、微针技术[14、15]、离子导入技术[16]、电穿孔技术[17]、以及各个技术之间的联合使用[18]等都可以显著提高药物经皮吸收,提高药物局部浓度,是经皮给药的几种极具潜力的替代方式。
此外,利用温控微孔装置,将微孔胰岛素贴片贴于病人的前臂内侧皮肤,胰岛素可以经皮肤释放。
这种经皮肤释放的胰岛素贴片可使血浆胰岛素水平稳定维持12个小时。
此外,科学家们还准备研究可经皮肤提供24小时基础胰岛素的皮肤贴片,让糖尿病病人使用起来更加方便[3]。
2传递体的研究概况[19-21]
传递体又称柔性纳米脂质体或变形脂质体,最早由Cevc等于1992年提出。
传递体是由普通脂质体经处方改进而来,即在脂质体的磷脂成分中不加或者少加胆固醇,同时加入了表面活性剂作为膜软化剂,使其类脂膜具有高度的变形能力,为小分子及大分子药物的经皮传递提供了一个极佳的载体,具有令人鼓舞的前景。
传递体具有以下特点:
①传递体透皮吸收的驱动力是渗透压差;
②传递体膜具有高度变形性,能高效穿透比其自身小数倍的孔道;
③传递体通过角质层是多次变形的;
④传递体和水分子具有相同的透皮效率;
⑤传递体穿透皮肤后其组成不变;
⑥传递体主要在角质细胞间的孔道转运;
⑦传递体经皮转运无种属间及部位差异。
传递体促进药物经皮通透的机制是角质层水合梯度与传递体变形作用。
传递体混悬液非封闭性应用于皮肤表面,角质层吸收外部水分而发生水合,水合力使角质细胞间隙增宽,形成20~30nm的孔道,在水合梯度而非药物浓度梯度的驱动下,使传递体粒子膜弹性变形而“挤入”角质层增宽的细胞问隙,从而穿透皮肤。
当其使用后刚开始到达真皮,随后是更深的组织,当周边地区饱和后,再经由淋巴系统进入血液。
参考文献
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主要研究内容
(1)胰岛素传递体处方的优化
(2)胰岛素传递体药代动力学和药效学评价
(3)胰岛素代谢组学的研究
主要研究方向
(1)胰岛素传递体的处方优化
(2)胰岛素传递体的系统生物学评价
研究进度及具体安排
2012.07~2012.09收集国内外相关资料及实验准备工作
2012.09~2013.09胰岛素传递体处方的优化
2013.09~2013.01胰岛素传递体的体内评价试验
2013.01~2014.06资料整理、数据处理及论文撰写、答辩
预期结果
(1)筛选出最佳的胰岛素传递体的处方及制备工艺,为该制剂的深入开发奠定坚实的基础,在此基础上将开发出多层次的具有自主知识产权的胰岛素新的剂型,从而产生社会效益和经济效益。
(2)发表论文一篇,申报专利一项。
完
成
课
题
的
条
件
协助导师、具体指导人员的配备
王义明教授实验理论与思路指导
范雪梅实验指导
谢媛媛实验指导
李颖萌动物实验指导
主要仪器设备情况
旋转蒸发仪超声清洗器微射流仪高效液相色谱仪
实验动物情况
SD大鼠30只
药物试剂等来源情况
清华大学试剂库
协作单位及协作内容落实情况
清华大学
其他
导师审查意见
导师签名年月日
教学院、附属医院(所)审查意见
教学院、附属医院(所)盖章年月日
学校批准意见
盖章年月日
检查及变动情况记录
第一次检查及变动记录
教学院、附属医院(所)领导签名年月日
第二次检查及变动记录
课题完成日期
年月日
备注
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- 关 键 词:
- 开题 计划书