LYO3冷冻真空干燥机性能验证方案Word文档格式.docx
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LYO-3
生产厂家
上海东富龙科技有限公司
公司编号
DG-04
使用部门
原料药车间
安装位置
B1冻干机房BY104
2.目的
对LYO-3型冷冻真空干燥机的各项性能进行验证,以确认冷冻真空干燥机的各项性能(冷冻降温性能、升温干燥性能、系统抽真空性能、冷凝器捕水性能等)均在预定的可接受标准范围内。
确认冻干机自身结构性能符合GMP要求,并保证本机冻干的产品符合《药品生产质量管理规范》规定。
3.验证风险评估
3.1系统识别及明确系统范围
序号
系统名称
系统范围
备注
1
LYO-3冷冻真空干燥机
冷热媒循环系统、制冷系统、电加热系统、真空系统、控制系统等
3.2法规符合性评估
法规
名称
法规要求
相关系统
药品生产质量管理规范(2010年修订)
第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。
2
第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。
与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
3
第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
4
第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程,设备的维护和维修应当有相应的记录。
5
第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。
6
第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法;
如需对设备消毒或灭菌,还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。
必要时,还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
7
第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查,并保存相关记录。
校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。
8
第一百三十八条
企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
3.3系统影响评估和分类
系统
设备系统影响评估项目
系统复杂
有必要进一步风险评估
直接影响
间接影响
无影响
9
NA
√
3.4功能性风险评估及验证策略
风险识别
风险分析
RPN
风险等级
验证要求
功能/步骤名称
输入
失败模式
S
潜在原因
P
现有控制措施
D
板层温度控制
温控性能
搁板温度不均一造成产品预冻温度不均一
循环管路堵塞
定期进行低温温度均一性测试
16
高
搁板温度均一作为验证项目标准
搁板不能控温影响制品成型
循环泵硅油压力低,产品预冻速度慢或无法到达预冻温度
定期检查油位和压力显示
油位、压力显示正常作为验证项目标准
升温速率
电加热器无法正常加热控温,无法达到升华工艺要求
加热管故障或者线路故障
定期维护保养线路及加热器
升华工艺要求作为验证项目标准
降温速率
循环油温不能按照设定值进行降温,造成产品冻干质量下降
温度探头损坏或者控制系统灵敏度下降
定期进行探头校正
定期进行油温控制测试
工艺要求的降温速率作为验证项目标准
产品预冷
压缩机
过流跳停,产品预冻速度慢或无法到达预冻温度
电流不稳定导致压缩机停机
安装过流保护器,并检查电路;
定期维护保养。
产品工艺要求的预冻速度和温度作为验证项目标准
压缩机停机,无法制冷,影响产品成型。
压缩机过载停机
中
压缩机持续稳定运行作为验证标准
高压排气大于设定值压缩机跳停
压缩机排气压力过大
安装有报警警报
制冷剂
制冷剂与压缩机油相溶,不制冷或制冷质量下降影响制品成型
制冷剂与压缩机油不匹配,产品预冻速度慢或无法到达预冻温度
核对制冷剂与压缩机油是否匹配
使用工艺要求的标准制冷剂
产品预冻速度慢或无法到达预冻温度
压缩机跳停影响制品成型
定时检查高压压力和低压回气结霜,进行维护保养
产品干燥
真空泵
真空度不能达到要求,造成制品萎缩
真空泵故障或者损坏
随时观察真空变化;
定期对真空泵维护保养。
确保真空度一直能达到工艺要求
电加热器
无法加热控温,无法达到升华工艺要求
升华工艺要求温度作为验证项目标准
搁板
油温控制系统
搁板温度不均一造成产品升温温度及时间不均一
定期进行温度均一性测试
搁板温度要求必须均匀
循环油温不能按照设定值进行升温,造成产品冻干质量下降
循环油温正常升温作为验证标准
冷阱
捕水能力不足,无法满足生产除净产品中的水份
冷阱运行故障
定期进行冷阱捕水测试
冷阱捕水测试符合工艺要求
冷阱化霜
进蒸汽阀
蒸汽阀不能打开,冷阱不能化霜影响下一批的生产
蒸汽阀控制电磁阀损坏
安装报警装置,定期维护保养发现报警,立刻处理
确保蒸汽阀使用正常
蒸汽阀不能动作影响下一批的生产
压缩空气压力不够或蒸汽阀损坏,冷阱不能化霜
定期维护保养
排出阀
化霜水无法排出,下一批生产时真空抽不下来导致产品萎缩
阀门不能打开,冷阱积水
定期维护保养并发现问题及时处理
冷阱化霜符合要求作为验证标准
冷阱与下水道相通,产品有污染的风险
阀门不能关闭,冷阱受污染
确保产品工艺流程不受污染风险
3.5风险控制
实施并确认基于风险评估所确定的控制措施和验证,确认控制措施有效,从而降低或控制相应风险,否则应重复进行适宜的功能性风险评估,确定新的控制措施和验证,最终消除、降低或控制风险。
如果系统出现偏差或变更,也应根据偏差或变更项目进行适宜的初步风险评估和功能性风险评估,确认相应的风险控制措施和验证策略,从而消除、降低或控制风险。
3.6风险评估的结论
将参照验证风险评估过程中的验证要求进行验证,包括验证项目的确定、验证相关参数的确定等。
4.确认范围
本验证适用于生化原料车间LYO-3冷冻真空干燥机性能验证。
经过对生化原料车间LYO-3冷冻真空干燥机性能验证相关风险评估,后续需根据所确定的验证项目和验证策略制定相应验证方案并进行验证,验证检测项目如下:
A.板层(冷媒)的降温速率和最低温度确认
B.板层(冷媒)的升温速率和最高温度确认
C.冷凝器降温速率及最低温度确认
D.抽气速率和极限真空测试确认
E.真空泄漏率验证
F.最大捕水量验证
G.板层温度均一性及温控能力验证
H.冻干机相关安全控制及参数储存打印等性能确认
I.产品冻干质量验证
5.验证组员和相关职责:
5.1验证
审核和批准验证方案
组织协调验证方案的实施
记录相关方案的修订和偏差
记录和检查方案实施过程中产生的数据
根据变更控制,偏差的要求,组织相关的调查、纠正及预防
协助生产,质量控制QC,质量保证QA执行所有和设备相关的验证
审核和批准方案的修订和偏差
审核和批准相关验证试验结果和验证总结报告
5.2工程
为方案提供支持
确保所有仪器仪表及测试设备在验证之前校准
根据变更控制偏差的要求,制定相关的额报告,参与调查,纠正及预防
审核和批准方案的修订与偏差
5.3生产
确定验证方案
为方案实施提供支持
提供支持验证的相关SOP
生产工艺培训
根据变更控制,偏差的要求,制定有关报告,进行相关的调查、纠正及预防
审核和批准相关方案的修订和偏差
审核和批准验证试验结果和验证总结报告
5.4质量
审核和批准的所有验证方案
验证过程中的质量控制
审核和批准所有验证总结报告
审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等
QC负责样品检测
5.5质量受权人
最终审核和批准的所有验证方案
最终审核和批准所有验证总结报告
最终审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等
6.相关文件
将涉及到LYO-3冷冻真空干燥机性能验证执行过程中的相关操作SOP文件填入下表中:
文件名称
文件编号
《产品冷冻真空干燥操作规程》
SOP-RW-010.05
《LYO型冷冻真空干燥机清洁操作规程》
SOP-RW-028.04
《LYO型冷冻真空干燥机操作规程》
《LYO-03型冻干机冷凝器化霜操作规程》
SOP-RW-008.06
7.验证内容
7.1板层(冷媒)的降温速率和最低温度确认
7.1.1目的
检查并确认板层(冷媒)的降温速率和最低温度符合生产要求。
7.1.2验证测试的设备、仪器及物料
计时器
7.1.3操作步骤:
A.按照冻干机使用标准操作规程操作空载状态下运行,确定并记录当前室温下板层(冷媒)温度(约20℃)及时间。
B.开启冻干机,对板层进行降温(设定板层温度小于﹣40℃);
当温度将至﹣40℃时,立即记下时间,对冻干机板层(冷媒)降温速率进行评价。
C.继续对板层(冷媒)降温,当达到最低温度时,记录此时的最低温度值。
7.1.4接受标准
板层(冷媒)降温速率>1℃/min;
最低温度≤﹣55℃。
7.1.5验证结果
项目
阶段
时间
实测温度
时间差值
是否合格
板层(冷媒)降温速率
室温开始降温
至﹣40℃
【是】【否】
板层(冷媒)最低温度
确认人
确认日期
附件:
偏差:
评论:
审核人:
日期:
7.2板层(冷媒)的升温速率和最高温度确认
7.2.1目的
检查并确认板层(冷媒)的升温速率和最高温度符合生产要求。
7.2.2验证测试的设备、仪器及物料
计时器
7.2.3操作步骤:
A.按照冻干机使用标准操作规程操作空载状态下运行,对冻干机板层(冷媒)进行制冷至小于﹣40℃,确定并记录当前温度下板层(冷媒)实际温度(约﹣40℃)及时间。
B.开启冻干机加热系统对板层(冷媒)进行升温(设定板层温度大于25℃);
当温度升至20℃时,立即记下时间,对冻干机板层(冷媒)升温速率进行评价。
C.继续对板层(冷媒)升温,当达到最高温度时,进行此温度记录。
7.2.4接受标准
板层(冷媒)升温速率>0.8℃/min;
最高温度>70℃。
7.2.5验证结果
板层(冷媒)升温速率
<﹣40℃开始升温
至20℃
板层(冷媒)最高温度
7.3冷凝器降温速率及最低温度确认
7.3.1目的
检查并确认冷凝器的降温速率和最低温度符合要求。
7.3.2验证测试的设备、仪器及物料
7.3.3操作步骤
A.按照冻干机使用标准操作规程空载状态下运行,开启压缩机全部对冻干机冷凝器进行制冷,在对冷凝器进行制冷前,记录当前室温条件下冷凝器的温度(约20℃)和时间。
B.设定冷凝器温度为﹣75℃,对冷凝器进行降温,当温度降至﹣40℃时,立即记下时间,对冻干机冷凝器降温速率进行评价。
C.继续对冷凝器进行降温,当达到最低温度时,进行此温度记录。
7.3.4接受标准:
冷凝器从室温(约20℃)降至﹣40℃时间小于30min;
最低温度<﹣55℃。
7.3.5验证结果
时间段
冷凝器降温速率
冷凝器最低温度
7.4抽气速率和极限真空测试确认
7.4.1目的
检查并确认冻干机的抽气速率和极限真空符合要求。
7.4.2验证测试的设备、仪器及物料
在线压差计
7.4.3操作步骤
A.按照冻干机使用标准操作规程空载状态下运行,将冻干箱加热至35℃干燥状态并保持冻干箱压力在1个大气压的条件,开启压缩机对冷凝器进行制冷至<﹣50℃,开启真空泵组,记录此时的时间。
B.对冻干机的冻干箱进行抽真空,至冻干箱内压力为10Pa时,记录此时的时间,对冻干机的抽气速率进行评价。
C.继续对冻干箱进行抽真空2小时,记录此极限真空。
7.4.4接受标准
箱内压力从1个大气压抽至10Pa时间<30min;
极限真空<5Pa。
7.4.5验证结果
实测压力
抽气速率
常压
至10Pa
极限真空
7.5真空泄漏率验证
7.5.1目的
检查并确认箱体的密封性符合要求。
7.5.2验证测试的设备、仪器及物料
7.5.3操作步骤
A.按照冻干机使用标准操作规程空载状态下运行,将冻干箱加热至35℃干燥状态,开启压缩机对冷凝器进行制冷至<﹣50℃,开启真空泵组对冻干机的冻干箱进行抽真空,至冻干箱内压力≤3Pa时,记录此时冻干箱的压力和时间。
B.关闭中隔阀(蝶阀)并停止抽真空,对冻干箱保压,30min后记录冻干箱压力,计算冻干箱的真空泄漏率。
7.5.4接受标准
真空泄漏率≤5×
10-3Pa.m3∕s
7.5.5验证结果
真空泄漏率实测计算公式如下:
:
泄漏率
压差t:
所需时间
设备体积(Lyo-3冷冻真空干燥机的冻干箱:
1210*950*970,体积约为:
1.115m3)
真空泄漏率
保压起始
保压结束
7.6最大捕水量验证
7.6.1目的
确认冻干机的最大捕水量是否符合生产要求。
7.6.2验证测试的设备、仪器及物料
冻干盘、注射用水
7.6.3操作步骤
A.将盛有注射用水(每盘约2.5L)的冻干盘(共24个),分别放置在冻干箱各板层上,总水量大于60Kg。
B.按照冻干机使用标准操作规程,对注射用水进行冷冻真空干燥,冻干结束后对冻干盘中的剩余的注射用水进行称定。
冻干机最大捕水量=总水量-剩余量。
7.6.4接受标准:
冻干机最大捕水量不小于60Kg,在整个捕水量确认期间:
(a)冷凝器温度不大于﹣45℃(除脉动波),(b)干燥箱真空度不高于30Pa(除脉动波)。
7.6.5验证记录
冻干箱最初加水量
冻干箱剩余水量
冷凝器捕水量
运行过程监测
冷凝器温度
冻干箱真空度
7.7板层温度均一性及温控能力验证
7.7.1目的
检查和确认冻干机空载运行时板层温度的均一性、温控能力是否符合要求。
7.7.2验证测试的设备、仪器及物料
温度验证仪
7.7.3操作步骤
A.将测温探头紧贴在板层上的测温点固定好,要求测温探头与板层充分接触。
B.空载状态下启动冻干机,对板层加热,进行温度均一性分布测试,每个板层温度测试点分别为五个(为每个板层的两条对角线),一次测三个测温点,调整方向后再做一次。
C.在板层温度升到20℃(或某一个温度值)时,记录每个板层的实测温度数值。
D.验证三次,分析验证温度数据,评价板层温度的均一性应符合标准要求。
7.7.4接受标准
(1)板层各点之间温差不大于±
2℃。
(2)板层间平均温差不大于±
平均温度:
Te=(T1+T2+…Tn)/n
最大温差:
△Tmax=max(T1+T2+…Tn)-Te
最小温差:
△Tmin=Te-min(T1+T2+…Tn)
7.7.5验证结果
板层各点之间温差
板层间平均温差
接受标准
板层温度均一性及温控能力
板层之间温差不大于±
2℃,板层间平均温差不大于±
7.8冻干机相关安全控制及参数储存打印等性能确认
7.8.1目的
确认冻干机安全控制及参数储存打印等性能符合要求。
7.8.2验证测试的设备、仪器及物料
/
7.8.3操作步骤
为防止误操作,在执行冷冻干燥时与在位清洗、在位消毒相关的阀门是无效的,三者互锁
当真空泵打开的时候,前箱、后箱进气阀不能打开,当前箱进气阀或后箱进气阀打开,真空泵不能启动
启动电加热必须先开循环泵,否则电加热打不开
7.8.3.1断水保护:
冻干机冷却水压力<0.2Mpa时将报警,当冷却水切断时,冻干机将停止工作。
7.8.3.2断气保护:
当压缩空气<0.4Mpa时将报警,同时自动程序不被执行。
7.8.3.3真空保护:
真空度设定在规定范围内(可自行设定),当真空度超出此范围时将报警。
7.8.3.4温控保护:
导热油温度设定为规定值(可自行设定),当超过此温度时,电加热自动停止加热。
7.8.3.5门安全保护:
冻干箱门在未关闭的情况下,冻干机的抽真空操作将不能进行。
7.8.3.6冻干数据储存打印:
冻干机在冻干过程中,可对自身运行的重要参数进行自动定时储存显示,冻干运行的重要参数及曲线能清晰显示并打印。
7.8.4接受标准
各项安全保护符合要求。
7.8.5验证结果:
验证内容
断水保护
冻干机的冷却水压力<0.2Mpa时将报警,当冷却水切断时,冻干机将停止工作。
【是】【否】
断气保护
真空保护
真空度设定在规定
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- LYO3 冷冻 真空 干燥机 性能 验证 方案