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一一.胰岛胰岛素素二二.胰岛素的生物学作用胰岛素的生物学作用三三.胰岛素的应用胰岛素的应用四四.口服降血糖药口服降血糖药第二十八章第二十八章胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药1一一.胰岛素胰岛素胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。

人体胰腺中约胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。

人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%1%2%2%。

胰。

胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。

其中最重要岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。

其中最重要的有的有AA和和BB细胞。

细胞。

AA细胞占胰岛细胞总数的细胞占胰岛细胞总数的25%25%，分泌，分泌胰高血胰高血糖素糖素；BB细胞约占胰岛细胞总数的细胞约占胰岛细胞总数的60%60%，分泌，分泌胰岛素胰岛素。

DD细细胞数量较少，分泌胞数量较少，分泌生长抑素生长抑素。

PPPP细胞分泌胰多肽。

细胞分泌胰多肽。

胰岛素是一种小分子量蛋白质，由胰岛素是一种小分子量蛋白质，由5151个氨基酸残基个氨基酸残基组成，有组成，有AA、BB两个肽链。

两个肽链。

6060年代中期，我国生物化学家成年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的功地合成了有生命力的胰岛素分子胰岛素分子，在生物化学与内分泌，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。

人重组胰岛素所占比例日益增高。

学史上作出了巨大贡献。

人重组胰岛素所占比例日益增高。

2二二.胰岛素的生物学作用胰岛素的生物学作用胰岛素在生物学上的作用主要有：

胰岛素在生物学上的作用主要有：

1.1.糖代谢糖代谢2.2.脂肪代谢脂肪代谢3.3.蛋白质代谢蛋白质代谢4.4.降血降血KK+作用作用5.5.长时间作用长时间作用31糖代谢糖代谢胰岛素能使血糖的来源减少，而去路增加，使胰岛素能使血糖的来源减少，而去路增加，使血糖血糖降低。

降低。

（11）加速）加速Glu-4Glu-4转运转运GG入细胞内。

入细胞内。

（22）促进）促进GG的氧化和酵解。

的氧化和酵解。

（33）促进糖原合成。

）促进糖原合成。

（44）促进）促进GG转化成脂肪和氨基酸。

转化成脂肪和氨基酸。

（55）抑制糖异生。

）抑制糖异生。

胰岛素缺乏时，可使血糖浓度升高，如超过肾胰岛素缺乏时，可使血糖浓度升高，如超过肾糖阈（糖阈（180mg/100ml180mg/100ml）时，就会发生糖尿。

时，就会发生糖尿。

452脂肪代谢脂肪代谢胰岛素可以抑制脂肪酶、肾上腺、生长激胰岛素可以抑制脂肪酶、肾上腺、生长激素和高血糖素的脂肪分解；素和高血糖素的脂肪分解；促进脂肪的生成。

促进脂肪的生成。

胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。

引起心血管系统发生严重病变。

33蛋白质代谢蛋白质代谢胰岛素能促进肌肉对氨基酸的摄取，胰岛素能促进肌肉对氨基酸的摄取，促进蛋白质的合成。

促进蛋白质的合成。

它还能抑制蛋白质分解。

它还能抑制蛋白质分解。

64.促进促进KK+进入细胞，有降血进入细胞，有降血KK+的作用由于的作用由于激活激活NaNa+-+-ATP-ATP酶。

酶。

5.5.长时间作用长时间作用对一些酶的合成起长程作用。

在胎对一些酶的合成起长程作用。

在胎儿发育期能刺激细胞增殖，对躯体和内儿发育期能刺激细胞增殖，对躯体和内脏的生长发育起重要作用。

脏的生长发育起重要作用。

7三三.胰岛素的应用胰岛素的应用1.1.糖尿病糖尿病可用于各型糖尿病，特别是可用于各型糖尿病，特别是11型糖尿病的唯一有型糖尿病的唯一有效药物。

还可用于效药物。

还可用于：

（11）经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的）经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的22型糖尿病型糖尿病（22）经饮食控制和口服降血糖药物治疗无效的糖尿病。

）经饮食控制和口服降血糖药物治疗无效的糖尿病。

（33）发生严重或急性并发症（如发生严重或急性并发症（如发生酮症酸中毒或高渗性发生酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷或乳酸酸中毒）糖尿病昏迷或乳酸酸中毒）（44）合并重度感染、感染、妊娠、分娩及大手术的糖尿病。

）合并重度感染、感染、妊娠、分娩及大手术的糖尿病。

82.2.高钾血症：

高钾血症：

将胰岛素加入葡萄糖液内静滴将胰岛素加入葡萄糖液内静滴3.3.细胞内缺钾细胞内缺钾将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（者合用（GIKGIK极化液）可促进钾内流，又可减极化液）可促进钾内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，用于心肌梗塞早少缺血心肌中的游离脂肪酸，用于心肌梗塞早期，可防治心肌梗塞时的心律失常。

期，可防治心肌梗塞时的心律失常。

不良反应不良反应1.1.血糖过低血糖过低2.2.过敏反应，主要由牛来源的胰岛素引起过敏反应，主要由牛来源的胰岛素引起3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗4.4.局部不良反应局部不良反应910口服降血糖药口服降血糖药促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药：

磺酰脲类（：

磺酰脲类（D860D860、格列本脲）、格列本脲）餐时血糖调节药餐时血糖调节药：

瑞格列奈：

瑞格列奈糖原异生抑制药糖原异生抑制药：

双胍类（苯乙双胍、二甲双：

双胍类（苯乙双胍、二甲双胍）胍）-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂：

阿卡波糖：

阿卡波糖胰岛素增敏药胰岛素增敏药：

噻唑烷酮类化合物（罗格列酮）：

噻唑烷酮类化合物（罗格列酮）11降糖药之一降糖药之一磺酰脲类磺酰脲类R1-苯环苯环-SO2-NH-CO-NH-R2第一代第一代：

在右侧链（：

在右侧链（R2R2）有结构变化，如）有结构变化，如D860D860、氯磺丙脲氯磺丙脲第二代第二代：

在苯环左侧链（：

在苯环左侧链（R1R1）接一芳香环的碳）接一芳香环的碳酰胺基，如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲；酰胺基，如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲；降糖作用较第一代增加数十到上百倍降糖作用较第一代增加数十到上百倍第三代第三代：

在：

在R2R2加一个二环杂环，如格列齐特；加一个二环杂环，如格列齐特；除降糖外，可改变血小板功能，对抑制血栓形除降糖外，可改变血小板功能，对抑制血栓形成有益成有益12磺酰脲类的药代动力学磺酰脲类的药代动力学胃肠吸收快而完全胃肠吸收快而完全与水杨酸类、磺胺类、双香豆素类、氯霉与水杨酸类、磺胺类、双香豆素类、氯霉素抗真菌药氟康唑、咪康唑等，合用素抗真菌药氟康唑、咪康唑等，合用易诱易诱发低血糖反应发低血糖反应与噻嗪类、强利尿药、皮质激素，可与噻嗪类、强利尿药、皮质激素，可减弱减弱磺酰脲的作用。

磺酰脲的作用。

多数在肝脏内代谢，经肾排泄多数在肝脏内代谢，经肾排泄13磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制葡萄糖葡萄糖ATP敏感的敏感的K+通道关闭通道关闭GLUT-2胰岛素胰岛素Ca2+通道开放通道开放胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶去极化去极化细胞排细胞排颗粒作用颗粒作用颗粒转位颗粒转位K+通道关闭通道关闭糖酵解糖酵解K+ATP去极化去极化K+磺脲类磺脲类药物药物磺脲类磺脲类药物的受体药物的受体刺激胰岛素的释放：

通过与磺酰脲受体结合，使刺激胰岛素的释放：

通过与磺酰脲受体结合，使ATP敏感的敏感的K+通道受阻，引起去极化，使电压敏感性通道受阻，引起去极化，使电压敏感性Ca2+通道开放，引起胰通道开放，引起胰岛素释放。

岛素释放。

14磺酰脲类的药理作用及机制磺酰脲类的药理作用及机制11、刺激胰岛素分泌，降血糖、刺激胰岛素分泌，降血糖：

对正常人、胰岛功能对正常人、胰岛功能尚存者有效尚存者有效；对；对11型糖尿病、无胰腺功能者无效型糖尿病、无胰腺功能者无效作用机制：

作用机制：

刺激胰岛刺激胰岛B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素增加机体对胰岛素的敏感性增加机体对胰岛素的敏感性减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除消除促进生长促进生长抑抑素释放，抑制胰高血糖素的分泌素释放，抑制胰高血糖素的分泌2、抗利尿作用、抗利尿作用：

氯磺丙脲氯磺丙脲促进促进ADHADH分泌分泌3、对凝血功能的影响、对凝血功能的影响：

第第33代药具有降低血小板粘代药具有降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成等特点（抗凝）附力，刺激纤溶酶原合成等特点（抗凝）15磺酰脲类的临床应用磺酰脲类的临床应用适应症适应症1、2型糖尿病：

胰岛功能尚存，且经饮食型糖尿病：

胰岛功能尚存，且经饮食和运动治疗无效者和运动治疗无效者2、尿崩症：

只用氯磺丙脲、尿崩症：

只用氯磺丙脲不良反应不良反应低血糖低血糖胃肠道反应胃肠道反应刺激食欲刺激食欲过敏反应过敏反应肝损肝损16餐时血糖调节药餐时血糖调节药瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈作用机制作用机制：

与磺酰脲类相似：

与磺酰脲类相似特点特点：

与胰岛素生理性分泌相似，故低血：

与胰岛素生理性分泌相似，故低血糖反应的发生率低于磺酰脲类糖反应的发生率低于磺酰脲类适应症适应症：

22型糖尿病，特别是老年患者、型糖尿病，特别是老年患者、对磺酰脲类过敏者等。

对磺酰脲类过敏者等。

17降糖药之二降糖药之二双胍类双胍类苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（降糖片）苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（降糖片）11、药理作用、药理作用：

降血糖：

降血糖（注意与磺酰脲类的区别（注意与磺酰脲类的区别）特点：

特点：

对正常人血糖无影响，糖尿病人血糖明对正常人血糖无影响，糖尿病人血糖明显降低显降低（由于其降糖机制不是通过刺激胰岛素（由于其降糖机制不是通过刺激胰岛素分泌），不刺激食欲，不引起低血糖分泌），不刺激食欲，不引起低血糖机制：

机制：

增加组织对增加组织对GG的摄取利用（无氧酵解）；的摄取利用（无氧酵解）；减减少胃肠道吸收葡萄糖；少胃肠道吸收葡萄糖；抑制肝糖原输出及糖原异生；抑制肝糖原输出及糖原异生；提高组织对胰岛素的敏感性提高组织对胰岛素的敏感性抑制胰高血糖素的释放抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物等或抑制胰岛素拮抗物等二甲双胍可降低二甲双胍可降低LDLLDL，VLDLVLDL22、适应症、适应症：

2型型糖尿病，尤适宜于肥胖及饮食糖尿病，尤适宜于肥胖及饮食运动疗法无效者运动疗法无效者18不良反应不良反应消化道反应消化道反应乳酸血症乳酸血症：

多见于苯乙双胍：

多见于苯乙双胍干扰干扰V.B12的吸收的吸收19降糖药之三降糖药之三-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（阿卡波糖（acarbose）作用机制作用机制：

竞争性抑制：

竞争性抑制-葡萄糖苷酶，减少淀粉、葡萄糖苷酶，减少淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收。

糊精、双糖在小肠的吸收。

降糖特点降糖特点：

可降低正常和糖尿病人餐后高血糖。

：

可降低正常和糖尿病人餐后高血糖。

不刺激胰岛素分泌，故不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖不导致低血糖。

适应症适应症：

11型、型、22型糖尿病。

可单用于老年病人或型糖尿病。

可单用于老年病人或餐后高血糖患者。

可单用或与其他降糖药合用。

餐后高血糖患者。

可单用或与其他降糖药合用。

禁忌症禁忌症：

慢性胃肠功能紊乱者、妊娠及哺乳妇女：

慢性胃肠功能紊乱者、妊娠及哺乳妇女20降糖药之四降糖药之四胰岛素增敏药胰岛素增敏药代表药物：

吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮代表药物：

吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮药理作用药理作用1、改善胰岛素抵抗性，增加对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗性，增加对胰岛素的敏感性22、改善脂肪代谢、改善脂肪代谢33、防治、防治型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症44、改善胰岛、改善胰岛BB细胞功能细胞功能此类药物通过此类药物通过激活核过氧化物酶增殖体受体激活核过氧化物酶增殖体受体（PPAR），），调节胰岛素反应性基因的转录。

作用的发挥需调节胰岛素反应性基因的转录。

作用的发挥需要胰岛素的存在。

要胰岛素的存在。

21胰岛素增敏药的临床应用胰岛素增敏药的临床应用与胰岛素或其它口服降血糖药合用治疗胰与胰岛素或其它口服降血糖药合用治疗胰岛素抵抗的岛素抵抗的型糖尿病型糖尿病22总结总结胰岛素胰岛素:

各型；各型；型型;不良反应等不良反应等;磺酰脲