毒理学 军事卫生毒理学的应用Word下载.docx
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新型技术装备和高新武器在定型前甚至在研制计划中也应含有卫生学安全评价的内容。
对化学物的毒性鉴定,目前已不仅是识别这些化学物对人类的潜在危害,而且要同时考虑它对环境和生态的潜在危害影响。
许多国家已明确规定新上市的化学物要有生态毒性的研究资料;
同时,对一些已上市的有毒性试验的化学物,由于受当时科学认识和技术水平的限制,也需要进行一些补充测试或研究。
2、毒理试验程序分段实验的基本内容和要求如下:
(1)第一阶段急性试验主要测定LD50,确定急性毒性的等级,作为进一步试验的取舍和剂量设计的参数。
经口LD50<0.5mg/kg,说明毒性太大,一般认为无使用前途,应放弃继续试验。
如果作为食品添加剂或残留、接触食品的化学物质经口LD50<人可能摄入量的10倍,也应放弃。
(2)第二阶段遗传毒性试验包括蓄积、致突变和必要时的神经毒性试验。
A蓄积毒性试验主要是了解受试物在体内的蓄积情况。
蓄积试验应注意受损靶器官的病理组织学检查。
B致突变试验首选三个试验①Ames试验,②小鼠骨髓多染红细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析,③显性致死试验或睾丸生殖细胞染色体畸变分析。
三项试验阳性,除非受试物有十分重要的价值,一般放弃继续试验;
一项阳性,再加两项补充试验仍为阳性,一般也予以放弃。
C神经毒性试验与具神经毒性的化学结构有关的化合物,必要时需进行代谢和迟发性神经毒性试验。
属于人体正常成分或多数国家已批准使用的农药,在我国使用时,可以暂时不进行代谢试验。
(3)第三阶段亚慢性毒性试验观察受试物较长期染毒对实验动物的毒作用性质和靶器官,确定最大无作用剂量,了解受试化合物对动物繁殖及子代的致畸作用,为第四阶段试验提供依据。
90天喂养繁殖,致畸试验,可采用同批染毒分批观察;
也可根据受试物性质,只进行致畸试验。
在亚慢性试验获得最大无作用剂量≤人可能摄入量的100倍,说明毒性较强,一般放弃使用。
在最大无作用剂量≥人可能摄入量的300倍时,可不必进行慢性试验。
(4)第四阶段慢性和致癌试验由于时间周期长,在实验设计上可以结合进行。
慢性试验所获最大无作用剂量≤人可能摄入量的50倍说明毒性较强,受试物弃用。
慢性无作用剂量≥人可能摄入量100倍时,一般允许用于食品。
3、安全性评价方法毒理学研究的主要目的,是通过动物试验观察暴露于化学物质的毒效,从而评价和预测对人体可能造成的健康危害。
一般经常采用的是安全系数法。
安全系数(safetycoefficientorsafetyfactor,SCorSF)是依据所得阈剂量或无作用剂量提出的容许限值,为解决由动物试验资料外推至人体的不确定因素以及解决人群毒性资料本身所包含的不确定因素所设的外推系数(extrapolationcoeficient,EC),也称不确定系数(uncertaintyfactor,UF)。
(二)危险度评价
危险度(risk)是指在特定的暴露情况下,被测环境(化学、物理和生物)因素引起个人或群体毒性效应,产生疾病,甚至死亡的机率。
剂量-反应关系的评定,这是危险度评价的重要核心部分,也是进入定量评价的开始阶段必需进行的工作。
暴露评定(exposureassessment)也是很重要的环节,也是进行危险度评价的前提。
二、在卫生检测和监测中的应用
(一)概念
1、环境卫生监测
环境检测(environmentalmonitoring)系指对居住环境的本底污染情况进行定期或不定期、间断性或连续性的卫生调查和采样检测。
2、健康监护
健康监护(healthsurveillance)是通过评价个体的健康状态,监测环境中可能存在的早期的可逆有害生物效应,为使这些有害作用不再进展成为明显功能损害效应,将人群中的个体暴露条件改善的过程。
3、环境和职业流行病学调查
在毒理学研究中需采用人群流行病学研究资料,以阐明受试物对人体健康的危害,作出安全性或危险度的评价。
(二)应用
1、在环境监测中的应用
环境或职业流行病学调查首先需了解环境中有害物质的污染状况,因此可采用前述的现场生物检测或环境样品的生物测试方法。
环境监测和卫生监测按目的可分为研究性监测、事故性监测和监视性监测三类。
①研究性监测是为特定的目的而进行的监测,如为了研究大气中某种污染物对人体肺癌发生率的影响,需要调查、检测环境中污染物的存在形式、浓度、进入人体的途径、剂量-反应关系等。
②事故性监测指环境中因某种污染物浓度急剧增高,对区域内人群健康造成危害等而进行的临时性监测,借以查明事故原因,为消除事故,提出改进措施的科学依据。
③监视性监测属常规性监测,即通过对某种或某些污染物进行长期监测,观察在环境中的动态变化趋势。
这种监测在规划、布点、监测方法、数据处理等方面都有较大可比性,它对掌握和了解污染规律、综合评价治理效果有积极的意义;
对研究和验证、修订卫生标准亦有重要意义,如1974年由联合国环境规划署主持建立的“全球环境监测系统”就是属于这种性质的监测。
环境监测的方法分为三类。
(1)理化分析方法这是传统的环境监测方法。
用物理、化学分析方法直接测定工作场所空气、环境大气、水、土壤和食品等环境介质中污染物的含量。
(2)环境样品的生物测试方法对于收集的环境样品经浓缩、萃取等处理后,采用毒理学测试方法,评价每种污染物或混合污染物的生物效应。
现行毒理学中的各种方法包括整体动物,体外培养细胞、器官和胚胎等都可用于测试。
但对环境污染物致突变性和致癌性的评价,目前应用最多的是遗传毒理学测试方法,如Ames试验、人体外周血淋巴细胞SCE和染色体畸变分析、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变分析、果蝇伴性隐性致死试验、小鼠特异位点试验以及DNA损伤修复的试验方法等。
(3)现场环境的生物监测方法应用遗传毒理学方法,采用植物系统进行测试。
WHO推荐:
紫露草微核试验、紫露草雄蕊毛突变试验、蚕豆根尖染色体畸变分析、拟南芥基因突变这四个植物系统的检测方法能有效地检测环境诱变剂。
利用这种检测方法已经建立了全球性的生物监测网,以检测大气和水体的污染。
健康监护也称之为生物效应的监测(biologicalmonitoringofeffects)。
但与暴露的生物监测(biologicalmonitoringofexposure)和环境公害病、职业病的诊断有差别。
暴露的生物监测是通过内剂量(internaldose)的测定来评定健康危险度,主要目的是确保工人现在或以往的暴露是“安全”的,通常是参照生物限值(biologicallimitvalues)评价的。
在实际工作中,三种类型的监测(环境监测、暴露的生物监测和健康监护)常常是同时应用。
毒理学在健康监护中的应用主要体现在两方面,一方面是医学检查通常是根据毒物的毒作用特点和主要靶器官来确定检查项目;
第二方面是及时采用毒理学的研究成果,应用敏感的生物效应指标作为检查项目的内容,其中最重要的就是选择合适的生物标志,以更好地起到预防的目的。
3、在确定军事、工业毒物或环境污染物对人群危害中的应用
卫生毒理学研究的最终目的是保护人群免遭环境有害因素的危害。
在人群流行病学调查的基础上,进行毒理学的验证研究,以阐明毒作用的危害和作用机制。
比如海湾战争中,美军士兵主要使用了三种化学药剂,保护乙酰胆碱酯酶的溴化吡斯的明、驱蚊用的间甲苯甲酰二乙胺(DEET)及杀虫用的二氯苯醚菊酯,后两种均为外用。
这三种药剂都通过毒理试验和急性联合毒性作用试验,表明对人安全、无不良反应。
但海湾战争结束后,约3万名军人叙述遭受过怪异的综合征群:
呼吸和胃肠道不适、头痛、疲乏、皮疹、肌关节疼痛无力、注意力不集中等,被称之为“海湾战争综合征”。
经对三药单独、二种联合或三种联合给鸡作两个月的试验,所用剂量大约为海湾战争中士兵估计接触量的3倍。
结果,单独用药与目前报道一致,无明显毒性作用。
但两药合用就有明显病变,三药合用则病变极明显,死亡率增加,呈现明显的神经退行性变。
说明了毒理学研究和人群流行病学研究的相关性,实验室的毒理学研究结果结合人群流行病学研究资料,进行综合分析、判断,才更有实际意义,两者间存在明显的互补作用。
(三)生物标志
生物标志(biologicalmarkerorbiomarker)是指机体由于接触污染物而产生的细胞、生物化学和分子的改变,这些改变在生物介质如人体组织、细胞或体液中可定量测定。
反映内剂量生物标志有大分子加成物(adduct)和排泄物的生物活性两类。
大分子加成物(macromolecularadducts)是一类反映效应物到达靶细胞分子的内剂量标志,也称为生物有效剂量(biologicaleffectivedose,BED)。
目前受到注意的大分子加成物有两种:
一种是蛋白质加成物(主要是血红蛋白或血清蛋白加成物),另一种是DNA加成物。
蛋白质加成物可以血红蛋白加成物为代表。
它在体内形成数量较多,易于检出,本身不存在修复系统,一旦形成可在体内长时间存在,一般与血红蛋白更新时间(约120d)相一致。
但它本身不一定是靶分子,因此,有时只能看作是靶分子的替身,单纯反映内剂量。
DNA加成物是当前受到普遍关注的生物标志。
现已发现,在动物及人类的观察结果均说明DNA加成物是可用的反映接触状态的分子标志。
如尿中黄曲霉毒素-N7-鸟嘌呤(AFB-1-N-7G)是接触黄曲霉素B1(AFB1)的较好标志。
AFB1摄入量与尿中AFB-1-N-7G排出量显著相关性。
其次,DNA加成物形成数量与诱变效应和致癌作用有密切关系。
另外,非靶细胞DNA加成物可以用作分子剂量标志。
如,血液淋巴细胞、脱落细胞、肺吞噬细胞、胎盘、小便检测DNA加成物含量可作为非靶细胞DNA加成物检测的替身,用于流行病学调查。
另一类反映内剂量的生物标志即排泄物的生物活性。
对于一些未知的有害物质或一些成分复杂的混合物,无法采用常规的化学检测方法确定内剂量。
对于这些物质的接触剂量可用检测排泄物的生物活性予以解决。
目前,应用最广泛的是利用Ames试验法等检测尿中诱变活性。
从观察某些毒物活性的角度讲,诱变物活性内剂量测定已成功地用于人群调查,如观察烤肉、酒类化合物、药物、工业毒物接触所出现的变化。
近年来一些广泛受到人们关注的生物效应标志(biomarkersofeffect)主要为:
(1)细胞学和细胞遗传学标志如细胞增生、染色体结构或数目异常、姐妹染色体互换/微核形成等标志已被广泛应用。
例如,细胞增殖的观察采用了HTdR渗入实验,观察增生面积的变化。
用细胞荧光计测定S期细胞所占比例;
用免疫组化方法检查进入细胞周围的细胞群落;
用鸟氨酸脱羧酶(ODC)水平反映组织总的增殖活性。
细胞分化异常则是细胞学的另一类重要标志。
例如肠道上皮细胞粘液图象的变化是分化异常的标志,有人利用O-乙酰化唾液粘蛋白表达低下,预测肠道恶变的发展。
细胞分化过程中细胞角蛋白(cyto-keratin)与中间微丝(intermediatefilaments)组成与分布的改变,碳水化合物血型相关抗原改变(出现新的抗原决定簇)、细胞对外援凝集素结合能力的变化属于细胞分化的生物标志。
近年来,细胞调亡现象受到人们很大关注,认为是早期癌变的一种重要细胞学标志。
(2)DNA氧化损伤及其产物氧化损伤DNA损伤的一种常见的方式。
环境中多种化学、物理因素亦可通过形成自由基引起DNA氧化损伤。
DNA氧化损伤与细胞衰老,老年性退行病变以及肿瘤形成等有密切关系。
研究证明,8-羟基去氧鸟嘌呤(Oh-8-Dg)是一种较好的DNA氧化损伤标志物。
它能反映靶细胞受氧化损伤打击的程度,可在血、组织、小便中检出。
机体总抗氧化能力,对于评价和判断机体氧化损伤也受到人们的关注。
(3)癌基因和抑癌基因的改变目前认为,肿瘤形成是一个多阶段、多基因以及多病因参与的过程。
原癌基因活化和抑癌基因失活的改变与肿瘤发生、发展密切相关。
检查这些改变,可能提供有高度特异性的效应标志。
目前已知原癌基因的活化主要通过点突变、染色体重排、基因扩增或非整倍体形成等方式而出现。
例如化学致癌过程最常见的ras基因突变,以H-ras最为常见,K-ras次之。
最近有研究资料表明,结肠癌病人通过检查粪便中脱落结肠细胞K-ras基因发现有特异的突变。
同样,抑癌基因的失活或丢失,也可进行检测。
如膀胱癌病人P53的改变,通过检查尿中膀胱脱落上皮细胞观察到基因突变,这些基因突变的筛选可作为肿瘤早期阶段可能的诊断工具。
(4)其它的毒性反应除上述外,呼吸、生殖与发育、神经与免疫等系统的毒性,均可使用不同类型、不同水平的生物标志。
如,用肺功能测定仪或其它参数(例如粘纤毛的清除率)测定肺功能的改变。
对女性生殖功能可观察女性血浆、唾液中激素水平、阴道电阻等。
三、在制订卫生标准中的应用
由于军事卫生毒理学在维护人类和军事人员的重要作用和地位,许多国家和军队制订的卫生学标准中含有毒理学内容。
通常制定有害物质最高容许浓度较完整的毒性试验资料包括:
(1)急性毒性吸入LC50经皮和经口LD50(至少有两种动物的资料),急性阈浓度及其毒作用带;
急性中毒表现(包括平均死亡时间、受损组织或器官,动物种间差异等);
如系统致敏物应有致敏的试验资料。
(2)亚慢性毒性包括受试物蓄积作用特征如生物作用带或蓄积作用系数,主要受损的系统和器官等资料。
(3)代谢情况包括吸收、分布、排泄、贮存及其主要代谢途径和代谢产物等资料。
(4)慢性毒性包括慢性毒作用阈,以及最大无作用量、慢性毒作用特点(靶器官、病变性质)剂量-反应关系的斜率等。
(5)特殊毒性包括致突变、致癌和致畸作用的资料及对生殖、免疫功能及相关影响等资料。
第二节在职业病等临床工作中的应用
人类致病的环境因素有生物、物理和化学因素。
因此,从临床角度来说,军事卫生毒理学是研究环境有害因素导致人类疾病的性质、致病条件和机理的学科,故军事卫生毒理学在临床工作的诊断和治疗中也有多方面的应用。
一、诊断
诊断中毒必须首先考虑是何种化学物。
通过病史的询问,可追询接触的可疑化学物、接触量和方式,参考有关毒理学资料,根据动物中毒的表现,识别临床表现,以判断中毒的可能性,在毒理学研究中,常可观察到毒物引起某些特异指标的改变,或某些指标的改变指示接触某种毒物的可能。
这些特异性或接触毒物指标均可在诊断中应用,如有机磷酸酯类化合物抑制胆碱酯酶可作为特异指标,苯的代谢产物酚自尿中排出,尿酚测定可以反映接触程度。
在战场特殊环境,发生化学武器中毒损伤症状的相似性及快速侦检结果,也有助于作出正确临床诊断。
二、特效治疗
毒物中毒机制的研究,不仅为中毒的临床表现提供理论上的解释,而且也可找到特效治疗的对策。
例如,拮抗作用是毒物联合作用的一种类型,根据拮抗作用的机制,针对不同毒物,选择竞争性拮抗剂、化学性拮抗剂、功能性拮抗剂、非竞争性拮抗剂。
例如阿托品是有机磷的功能性拮抗剂,硫代硫酸钠是氰化物的化学性拮抗剂。
三、预防药物中毒
毒物与药物之间几乎不存在绝对的界限,只是以剂量大小相对地加以区分。
掌握毒理学的剂量-效应关系的原则,可正确地指导用药,如两种化学物之间的联合作用,提示我们注意药物的配伍等,以防止药物中毒。
此外,在职业医学临床工作中,毒理学知识还可指导制订就业禁忌。
因为毒性效应和个体的遗传先决因素有密切的关系,如机体抗毒酶的遗传多态性决定个体对毒物的易感性,而这些易感者就是接触这种化学品的禁忌者。
第三节在军事特需食品和药品等研究中的应用
八十年代以来食品毒理学研究在全国范围内广泛地开展,不仅技术队伍壮大、科研水平也日益提高,取得一系列可喜的成果,为制订、修订我国食品卫生标准提供了科学依据。
一、重新评价已有的产品
近年来,毒理学的研究取得了较大的发展,许多军队特需食品和药品研究更加规范和严格。
2000年我军重新整顿了军队特需药物和功能性食品的申报秩序,调整了已获得军队批准文号的产品,取缔了部分文号,其主要根据之一,就是毒理学研究是否规范。
用毒理学评价已有的产品是一项经常性的工作。
因此,军队与地方的规范化管理必须保持同步,防止被地方取缔的药(食)品包括添加剂流入军内。
我国用毒理学手段评价已有的药(食)品工作取得了较大进展。
比如食品添加剂日落黄等人工合成色素、天然色素的毒理学研究;
氨法生产焦糖色素及4-甲基咪唑的毒性评价,使禁止十年之久的产品又获得了批准使用;
防霉剂—富马酸二甲酯的全面评价,因具有较强的蓄积毒性而未能批准使用;
黄曲霉素B1毒性及其代谢产物的研究;
粘合剂TDI的研究;
对“鸡胚宝素”的综合性生物评价,发现其中的激素可引起性早熟而禁止生产;
特别是有机氯农药的系统研究,完成了四个阶段的毒性试验,在国内外首次发现了过去人们认为毒性较小的丙体666的一些新的毒性作用,1mg/kgBW可引起大鼠肾曲管的病变,为有关机构决策提供了该产品是否发展的科学依据,并提出了666、DDT的残留标准,被国家采纳,有机氯农药现已禁止使用。
我国首创农药杀虫剂除进行了四个阶段试验外,还进行了该农药的代谢试验,为代替有机氯农药提供了依据。
二、不断扩展应用范围
在食品研究中,对新食品资源、新的食品剂型、食品添加剂(保鲜剂、发色剂、抗氧化剂、防腐剂、漂白剂、呈味剂、乳化剂、改良剂、强化剂、香料等)、包装贮运材料、保存条件都应当考虑安全性的问题。
必要时需做毒理学鉴定。
有时,涉及到食品的有害性发生法律争议时,受有关法律授权部门的委托,也要做食品的安全性评价,包括做急慢性和特殊毒理学实验。
作为食品的开发生产单位,在研制过程中,也应当经常考虑到食品的污染、组方或加工贮运不当,会对人体造成危害,甚至发生不可逆的永久损害。
所以,每种新食品问世之前,应当咨询或鉴定食品的有害性或安全性,然后才可上报审批、生产。
有理由相信,随着我国法律的不断完善和健全,科技手段的不断提高,食品的安全系数会不断提高。
在新药研究中,我国的二类以上西药和中药的申报资料中,多要求有急、慢性和“三致”的毒理学实验资料,对三类以下的新药申报,必要时也需做急性或慢性毒性实验。
我军特需药物研制与申报,基本与国家新药申报要求一致。
从新药研究审批的发展趋势上看,对新药的毒理学资料审查愈来愈严。
因为无论是国内还是国外,由药物引起的毒害屡见不鲜,国际上定期淘汰大量药品的原因之一,就是药品存在着慢性或遗传毒性作用。
三、促进了药(食)品研究水平的提高
随着生命科学研究水平的提高,物理与化学等学科新技术、新材料的出现,学科交叉越来越广泛,高新技术不断在军事卫生毒理学研究中得到广泛应用,对于军队特需药(食)品研究应用起到了较大促进作用。
如,新的中药临界提取技术产品、基因工程产品、细胞工程产品等,都离不开军事卫生毒理学的有效的毒理学鉴定和安全性评价,在对人体健康上保证了应用时不受危害,又从毒理相关技术上保证了产品的有效鉴定,促进了产品质量提高。
同时,社会对新的高技术、新功能的药(食)品的需求和相关学科的发展也促进了毒理学的发展。
国家军队战时给水卫生标准、军粮、特殊人群的营养素摄入标准、超声、辐射的安全标准、新型武器的技术装备的卫生学安全评价等,都涉及军事卫生毒理学的内容。
第四节在化学武器医学防护中的应用
战争条件下对于化学武器的侦毒、预警、预防、急救、治疗和洗消都离不开军事卫生毒理学的知识。
化学武器有较大的杀伤力,对缺乏训练和防护的军民能造成很大伤亡。
利用所学的毒理学知识,做好平时医学防护各项准备工作,保护军民不受伤害、保障部队战斗力十分重要。
特别在现代高技术战争条件下,攻防转换和作战进程快,突然性、空间和纵深加大,要求卫勤保障具有快速反应能力和在高速机动中施行全天候、全方位立体的保障及实施连续救护后送的能力。
战争的高强度、高毁伤、高消耗等,要求卫勤有充分的技术和物资保障能力。
因此,学习掌握化学武器的的战斗状态、效能和伤害形式,利用毒理学知识技术研究有效的防护措施,是一件非常重要的工作。
一、化学武器的战斗效能
化学武器是一种大规模杀伤性武器,它的发展已趋于多样化、系列化和通用化,并成为现代战争的重要手段之一,能适用于各类战争、不同战斗的各种时机和场合,其战斗效能因敌方使用目的和袭击方式不同而有所区别。
1、杀伤性化学袭击
使50%以上人员失去战斗力而进行的化学袭击。
在30秒到1分钟的袭击时间内造成半数致死以上的浓度。
如沙林弹,在进攻、防御、退却等各种战斗中都可用来杀伤对方有生力量。
此种袭击方法,在短时间内发生大批中毒伤员,使作战双方兵力对比发生巨大变化,迅速改变作战态势,影响作战进程。
2、迟滞性化学袭击
削弱对方有生力量(能使20%人员失去战斗力)、妨碍对方机动、阻止与限制对方利用地形、桥梁、道路和装备时采用此种袭击方式。
此种袭击通常用VX、芥子气、路易
氏剂、微粉状CS及植物杀伤剂造成地面长期染毒。
袭击的时间美军规定为10~15分钟,原苏军规定为3~5分钟。
首次布毒以后,常根据气象及地形条件进行补充射击,以保持既定的染毒密度。
在现代战争中,机动的意义和作用越来越大。
化学武器对空军基地和机场地勤人员危害很大。
防护状态下地勤人员易于疲劳、工作效能下降、飞机不能准时维修和起飞,从而影响飞机出航能力。
3、扰乱性化学袭击
为扰乱、疲惫对方常采用的袭击方式。
即在发射普通弹的同时,配合发射少量速效性毒剂弹,迫使对方人员采取防护措施,以妨碍其正常行动,削弱战斗力。
化学战剂能给人以精神上的威胁,产生精神和心理影响,增加心理恐惧、瓦解士气。
在战场上军队因遭化学武器袭击而惊慌失措、一片混乱、溃不成军的事例屡见不鲜。
二、毒剂的战斗状态及其伤害形式
1、毒剂的战斗状态
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