肝癌的发病机制.ppt
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肝癌的发病机制肝癌的发病机制一一总述总述n肝癌是我国常见恶性肿瘤之一,其死亡率在肝癌是我国常见恶性肿瘤之一,其死亡率在恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。
在恶性肿瘤中仅次于胃、食道而居第三位。
在我国每年约有我国每年约有11万人死于肝癌,占全世界肝万人死于肝癌,占全世界肝癌死亡人数的癌死亡人数的45%。
研究表明原发性肝癌。
研究表明原发性肝癌的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早期的预后比较差的主要原因是缺乏特异的早期诊断指标和治疗手段,而研究肝癌的发病机诊断指标和治疗手段,而研究肝癌的发病机理有助于提高肝癌的早期诊断理有助于提高肝癌的早期诊断率,指导肝癌率,指导肝癌的正确治疗。
的正确治疗。
n综综合合国国内内外外研研究究结结果果,原原发发性性肝肝癌癌的的主主要要危危险险因因素素是是乙乙型型肝肝炎炎、丙丙型型肝肝炎炎、食食物物被被黄黄曲曲霉霉素素(AFB)污污染染、家家族族遗遗传传因因素素、饮饮水水污污染染、吸吸烟烟、饮饮酒酒等等因因素素有有关关。
原原发发性性肝肝癌癌是是多多因因素素长长期期暴暴露露的的综综合合结结果果,肝肝炎炎病病史史、乙乙肝肝病病毒毒感感染染、丙丙肝肝病病毒毒感感染染、肝肝癌癌家家族族史史等因素起强烈作用。
等因素起强烈作用。
二二分分述述n肝癌的发病的原因:
肝癌的发病的原因:
n1癌症发生的分子机理癌症发生的分子机理n2引起肝癌发生的多种因素引起肝癌发生的多种因素n11分子机理分子机理22引起肝癌发生的多种因素引起肝癌发生的多种因素nn
(1)黄曲霉毒素()黄曲霉毒素(AFB)的作用)的作用n
(2)调节性)调节性T细胞与细胞与CD8T细胞与肝癌的发生细胞与肝癌的发生n(3)HCV与肝癌发病的关系与肝癌发病的关系n(4)HBVx及及COX-2的作用的作用n(5)抑癌基因)抑癌基因p53的作用的作用n(6)抑癌基因)抑癌基因Tg737的作用的作用n(7)TGFB1/Smads信号转导通路信号转导通路n(8)胞胞嘧嘧啶啶脱脱氨氨酶酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机制中的作用(11)黄曲霉毒素()黄曲霉毒素(AFBAFB)的作用)的作用n(22)调节性)调节性TT细胞与细胞与CD8TCD8T细胞细胞n调节性调节性T细胞细胞广泛存在于人体血液和组织器官中,是一类广泛存在于人体血液和组织器官中,是一类发发挥免疫抑制功能的免疫细胞挥免疫抑制功能的免疫细胞,在维持人体自身免疫稳定和调,在维持人体自身免疫稳定和调节免疫应答过程中起着关键作用;而人体中节免疫应答过程中起着关键作用;而人体中CD8T淋巴细胞淋巴细胞能够发挥有效的抗癌功能能够发挥有效的抗癌功能,在控制癌症发生过程中起着关键,在控制癌症发生过程中起着关键的作用。
临床实验研究证实病人体内的作用。
临床实验研究证实病人体内异常增加的调节性异常增加的调节性T细细胞可以与自身的胞可以与自身的CD8T淋巴细胞直接接触,从而破坏淋巴细胞直接接触,从而破坏CD8T淋巴细胞,使之失去有效的抗肿瘤效应淋巴细胞,使之失去有效的抗肿瘤效应,从而促进了肝癌细,从而促进了肝癌细胞的恶性增殖。
该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的胞的恶性增殖。
该成果还为肝癌的免疫细胞治疗开辟了新的途径。
途径。
(33)HCVHCV与肝癌发病的关系与肝癌发病的关系n随随着着分分子子生生物物学学与与流流行行病病学学的的发发展展,国国内内外外研研究究已已证证实实丙丙型型肝肝炎炎是是肝肝细细胞胞肝肝癌癌(HapatitisCcarcinoma,HCC)的的重重要要病病因因。
目目前前研研究究HCV感感染染后后,首首先先造造成成肝肝细细胞胞损损伤伤,引引起起病病程程慢慢性性化化,最最后后导导致致肝肝组织纤维化、肝硬化,甚至肝癌。
组织纤维化、肝硬化,甚至肝癌。
n肝细胞损伤包括肝细胞损伤包括:
nHCV直接杀伤作用直接杀伤作用n宿主免疫因素宿主免疫因素n自身免疫自身免疫n细胞调亡细胞调亡n最近有研究发现最近有研究发现HCVNS3蛋白与肝癌的发蛋白与肝癌的发生密切相关,生密切相关,HCVNS3蛋白抑制活性蛋白抑制活性caspase3的表达从而抑制细胞调亡的表达从而抑制细胞调亡,提示,提示HCVNS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤形成。
形成。
(44)HBVxHBVx及及COX-2COX-2的作用的作用n乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒X蛋蛋白白(hepatitisBvirusXprotein,HBVx)是是一一个个重重要要的的诱诱癌癌因因素素,环环氧氧化化物物酶酶-2(COX-2)在在结结肠肠癌癌、胰胰腺腺癌癌、食食管管癌癌、胃胃癌癌和和相相应应癌癌前前病病变变中中均均有有较较高高表表达达。
HBVx可可以以通通过过信信号号传传导导激激活活下下游游COX-2表表达达,而而COX-2高高表表达达又又可可以以促促进进癌癌变变的的发发生生。
可可以以认认COX-2与与HCC病病情情进进展展有有关关,随随着着HCC的的发发展展,肿肿瘤瘤基基因因在在突突变变过过程程中中可可能能将将整整合合于于HCC肿肿瘤瘤细细胞胞基基因因中中的的HBVx基基因因部部分分或或全全部部丢丢失失而而丧丧失失表表达达。
实实验验初初步步发发现现HBVx可可以以通通过过下下游游因因子子调调节节COX-2的表达参与的表达参与HCC发病过程发病过程。
(55)抑癌基因)抑癌基因p53p53n肝肝癌癌的的发发病病机机制制非非常常复复杂杂,涉涉及及了了一一系系列列基基因因和和细细胞胞因因子子。
同同时时表表明明肝肝癌癌的的发发病病是是一一个个多多步步骤骤的的过过程程,在在此此过过程程中中,HBV和和AFB1是是两两个个非非常常重重要要的的致致癌癌因因子子,他他们们可可通通过过激激活活癌癌基基因因或或使使抑抑癌癌基基因因失失活活而而发发挥挥作作用用,其其中中发发挥挥重重要要作作用用的的基基因因为为p53,p53249编编码码子子的的突突变变在在肝肝癌癌发发病病中中起起着着非常重要的作用。
非常重要的作用。
np53p53249249编编码码子子的的突突变变可可使使p53p53功功能能丧丧失失,同同时时也也可可使使与与p53p53相相关关的的信信号号传传导导路路径径发发生生改改变变,并并与与其其他他因因子子共同作用,共同作用,进而导致肝癌的发生。
进而导致肝癌的发生。
(66)抑癌基因)抑癌基因Tg737Tg737n采用RT-PCR和Westernbloting方法检测人肝癌组织和肝癌细胞系中Tg737mRNA和蛋白的表达情况。
人正常肝细胞Tg737的mRNA及蛋白表达水平较肝癌细胞HepG2、MHCC97中高;肝癌组织中Tg737的mRNA及蛋白表达水平较相应癌旁组织低,证实Tg737基因在肝癌中的表达是下调的,并且该基因的蛋白表达下调与肝癌的临床分期密切相关。
n研究研究Tg737基因对肝癌细胞生长的抑基因对肝癌细胞生长的抑制作用及其初步的作用机理,结果表明制作用及其初步的作用机理,结果表明Tg737基因对肝癌细胞周期有重要影响,基因对肝癌细胞周期有重要影响,Tg737基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明基因的过表达对肝癌细胞的增殖有明显的抑制作用显的抑制作用。
n应用PCR-SSCP技术对肝癌中Tg737基因的五个微卫星位点杂合性缺失情况进行检测,推测Tg737基因的杂合性缺失可能是该基因在肝癌中表达下调的主要原因,并且在肝癌发生过程中发挥着重的作用。
n通过以上的研究,初步证实了Tg737基因在肝癌发生的过程中发挥着抑癌基因的作用,对肝癌细胞的增殖有明显的抑制作用。
而且Tg737基因在肝癌中存在杂合性缺失,其微卫星位点表现出较高的不稳定性进而影响基因的表达。
因此,Tg737基因有可能作为肝癌的基因治疗靶点,为肝癌的基因治疗提供新思路。
(7)TGFB1/Smads信号转导通路nTGFB1/Smads信号转导通路的改变在许多肿瘤的发生和发展中起着非常重要的作用。
nTGFB1/smads信号转导通路被抑制,使TGFB1介导的抗增殖信号不能正常下传,可能是肝癌发生的机制之一。
TGFB1是一个有效的上皮细胞生长抑制因子,通过调节CyclinD1和周期依赖激酶抑制因子(CKI)水平,导致细胞生长停滞在细胞周期G1期的中后期。
nSmads蛋蛋白白是是TGFB受受体体的的直直接接底底物物,是是将将TGFB1的的信信号号由由胞胞浆浆传传递递到到胞胞核核的的中中介介分分子子,TGFB1/Smads信信号号转转导导通通路路通通过过调调节节基基因因转转录录,使使细细胞胞生生长长抑抑制制、分分化化或或凋凋亡亡,这这一一通通路路中中的的任任一一环环节节异异常常都都会会导导致致细细胞胞生生长长分分化化失失去控制。
去控制。
n图肝癌、癌旁及正常肝组织TGFBR、TGFBR、Smad2、Smad4和Smad7mRNA表达(N:
正常肝组织;Ca:
肝癌组织;C:
癌旁组织)n统计学分析显示肝癌组织TGFB受体表达减少较TGFB受体明显,由于TGFB受体在细胞膜上的表达减少,使可以有效结合并发挥作用的TGFB1数量减少,导致TGFB1的负性生长调控障碍,可能是肝细胞恶性转变和生长失控的原因之一。
nSmad7基因是TGFB1信号转导通路的抑制元件,肝癌患者存在Smad7过高表达,使TGFB1/Smads通路持续受到抑制,TGFB1对细胞的生长抑制信号不能下传,这就使TGFB1对细胞的负性调控作用降低,细胞增殖能力增强,从而有助于细胞向恶性化方向发展。
(8)胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3s在肝细胞肝癌发病机制中的作用nHBV基因组基因组为部分环状的双链为部分环状的双链DNA,含有,含有四个相互重叠的开放阅读框,分别为四个相互重叠的开放阅读框,分别为s、p、c和和x,编码表面抗原,编码表面抗原(HBsAg)、聚合酶、聚合酶(Polymerase)、核心抗原、核心抗原(HBcAg)、E抗抗原原(HBeAg)和和X蛋白蛋白(HBx)。
n胞嘧啶脱氨酶APOBEC3s家族为近年新发现的一类具有抗病毒能力的细胞内天然免疫蛋白分子。
胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶APOBEC3SAPOBEC3S家族及家族及其编辑产生的其编辑产生的CC端截短型端截短型HBxHBx突突变体在肝细胞肝癌发生过程中变体在肝细胞肝癌发生过程中的作用过程如下:
的作用过程如下:
n1.1.在在HBVHBV感感染染过过程程中中和和干干扰扰素素能能够够诱诱导导胞胞嘧嘧啶啶脱脱氨氨酶酶APOBEC3SAPOBEC3S家家族族在在肝肝细细胞胞内内的的表表达达,APOBEC3sAPOBEC3s家家族族表表达达升升高高一一方方面面抑抑制制HBVHBV的的复复制制,另另一一方方面面持持续续的的HBVHBV感感染染引引起起APOBEC3sAPOBEC3s家家族族持持续续呈呈高高水水平平表表达达导导致致HBX(HBX(乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒XX基基因因)突突变变产产生生CC端端截截短短型型HBxHBx(乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒XX蛋蛋白白)突突变变体。
体。
n2、持持续续的的慢慢性性HBV感感染染导导致致肝肝细细胞胞内内胞胞嘧嘧啶啶脱脱氨氨酶酶APOBEC3s家家族族被被持持续续诱诱导导,其其中中A3B(载载脂脂蛋蛋白白BmRNA催催化化多多肽肽样样蛋蛋白白3B)的的持持续续高高表表达达具具有有促促进进细细胞胞增增殖殖的的作作用用,可可能能通通过过影影响响细细胞胞内内某某些些基基因因的的表表达达或或通通过过引引起起基基因因组组DNA突突变变导导致致基基因因组组不稳定而参与肝细胞肝癌的发病过程。
不稳定而参与肝细胞肝癌的发病过程。
针对这种肝癌的发生过程提出下列可能的模式:
n结语结语nnHCC致病机制复杂,环境因素及个体自致病机制复杂,环境因素及个体自身的遗传基因等多种因素参与其中。
基因身的遗传基因等多种因素参与其中。
基因表达的变化是肿瘤发生的重要因素,全球表达的变化是肿瘤发生的重要因素,全球多个研究机构通过基因芯片技术发现正常多个研究机构通过基因
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