肝功能障碍患者合理用药.ppt
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肝功能障碍患者的合理用药肝功能障碍患者的合理用药抚州市第二人民医院内科抚州市第二人民医院内科杨国锋杨国锋2022/10/262药药物物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代肝脏代肝脏代肝脏代谢谢谢谢(失活)(失活)(失活)(失活)(活化)(活化)(活化)(活化)肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍肝功能障碍1.药效增强药效增强2.药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积经经肾肾及及胆胆汁汁双双通通道道排排泄泄的的药药物物,在在肾肾功功能能障障碍碍时时,胆胆汁汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性增加药物的代谢转化药物的代谢转化I相反相反应应药药物被物被转转化化为为极性(极性(亲亲水性)代水性)代谢产谢产物,物,通通过结过结合或暴露下列基合或暴露下列基团团:
-OH、-SH、-NH2、-COOH代代谢产谢产物通常无活性物通常无活性可能极化完全,利于从胆汁、尿液排出可能极化完全,利于从胆汁、尿液排出体外体外II相反相反应应进进一步一步结结合内源性化合物,形成具有更合内源性化合物,形成具有更强强水溶性的代水溶性的代谢谢物物结结合物有葡萄糖合物有葡萄糖醛醛酸、硫酸、醋酸酸、硫酸、醋酸、氨、氨基酸基酸11相药酶相药酶细胞色素细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)CYP450CYP450对药对药物的代物的代谢谢包括活化和包括活化和灭灭活双相活双相过过程,外来物程,外来物质质可可能被能被转转化化为为具具细细胞毒性、致突胞毒性、致突变变性或致癌作用更性或致癌作用更强强的物的物质质CYP450CYP450本身的活性可以被本身的活性可以被诱导诱导或抑制。
或抑制。
诱导诱导或抑制或抑制酶酶活性活性的物的物质质包括包括药药物和食物,或物和食物,或药药物的代物的代谢产谢产物物n影响影响P450P450活性的因素:
活性的因素:
食物、食物、营营养和养和环环境境年年龄龄、性、性别别、内分泌、内分泌肝病,其他疾病肝病,其他疾病遗传遗传因素因素CYP450CYP450具有具有遗传遗传多多态态性性22相药酶相药酶结合反应酶结合反应酶22相相药药酶酶的主要作用的主要作用为结为结合反合反应应参与参与22相反相反应应的的酶酶主要有:
谷胱甘主要有:
谷胱甘肽肽SS转转移移酶酶、葡萄糖、葡萄糖醛醛酸酸转转移移酶酶、环环氧化物水解氧化物水解酶酶等等22相反相反应应与与11相相药药物代物代谢谢是一个是一个连续连续的的过过程程22相相结结合的合的过过程程为为11相代相代谢产谢产物提供葡萄糖物提供葡萄糖醛醛酸、甲基、乙酸、甲基、乙酰酰基、硫酸、谷胱甘基、硫酸、谷胱甘肽肽和谷氨和谷氨酰酰胺等基胺等基团团化学化学结结合分高能力和低能力两合分高能力和低能力两组组:
高能力:
葡萄糖高能力:
葡萄糖醛醛酸酸结结合、乙合、乙酰酰化、甲基化,等化、甲基化,等低能力:
甘氨酸、谷氨低能力:
甘氨酸、谷氨酰酰胺、硫酸,等胺、硫酸,等2022/10/266uu肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全(hepaticinsufficiencyhepaticinsufficiency)当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害,引起明显的引起明显的引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形胆汁的形胆汁的形胆汁的形成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍及及及及出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向等肝功能异常改变,称之。
等肝功能异常改变,称之。
等肝功能异常改变,称之。
等肝功能异常改变,称之。
uu肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害,不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调,引起产物或物质代谢平衡失调,引起产物或物质代谢平衡失调,引起产物或物质代谢平衡失调,引起中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊乱乱乱乱,又称为肝功能衰竭,又称为肝功能衰竭,又称为肝功能衰竭,又称为肝功能衰竭(hepaticfailurehepaticfailure)。
)。
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2022/10/267肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因ll生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等ll化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒ll遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等色病等色病等ll免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等ll营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等2022/10/268肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容:
基础内容:
重点内容:
重点内容:
肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则Outline2022/10/269一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变门静脉高压门静脉高压:
肝窦血流受阻:
肝窦血流受阻肝窦压肝窦压肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大:
门静脉体静脉:
门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱:
肝性腹水、低钾与低钠:
肝性腹水、低钾与低钠糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍:
低血糖、白蛋白及运载蛋白:
低血糖、白蛋白及运载蛋白胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍:
血浆高胆红素:
血浆高胆红素生物转化功能障碍生物转化功能障碍:
药物代谢、解毒功能及激素灭活:
药物代谢、解毒功能及激素灭活凝血功能障碍凝血功能障碍2022/10/2610二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2022/10/2611吸收吸收吸收吸收药物药物药物药物胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道血液血液血液血液2022/10/2612“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢50%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官肝硬化时肝硬化时肝硬化时肝硬化时Fig1a-normalanatomyFIG1b-ThearchitectureofintrahepaticshuntFig1c-Theextrahepaticshunt2022/10/2613l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如:
硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯苯地地平平、尼尼群群地地平平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等l药物效应变化药物效应变化增强:
增强:
11多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加22“肝首过效应肝首过效应(liverfirstpasseffect)”减小减小药物经过体循环前的降解或失活,有报道显示药物经过体循环前的降解或失活,有报道显示口服生物利用度可增加至口服生物利用度可增加至200%200%2022/10/26141.1.低蛋白血症低蛋白血症:
效应结果效应结果:
高蛋白结合率的药物:
游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物:
游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物:
游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物:
游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变(肝硬化时游离型药物浓度改变(%)药药物物结合型结合型%游离型增加游离型增加%甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲7070115115保泰松保泰松保泰松保泰松9898400400分布分布分布分布2.2.高胆红素血症高胆红素血症:
肝病时游离胆红素升高,与药物竞争:
肝病时游离胆红素升高,与药物竞争结合白蛋白,使血液中结合白蛋白,使血液中游离药物浓度游离药物浓度2022/10/2615代谢代谢代谢代谢影响因素影响因素影响因素影响因素药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少肝血流量减少肝血流量减少肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流门脉血液分流门脉血液分流门脉血液分流肝首过清除减少肝首过清除减少肝首过清除减少肝首过清除减少肝药酶肝药酶肝药酶肝药酶CYP450CYP450含量减含量减含量减含量减少、活力降低少、活力降低少、活力降低少、活力降低与肝药酶(与肝药酶(与肝药酶(与肝药酶(CYP450CYP450CYP450CYP450)相关的药物代)相关的药物代)相关的药物代)相关的药物代谢减慢,药物消除延迟谢减慢,药物消除延迟谢减慢,药物消除延迟谢减慢,药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟摄取摄取代谢代谢消除消除tttt1/21/21/21/2药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2022/10/2616肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:
肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:
肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:
肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义:
ll经经经经代代代代谢谢谢谢灭灭灭灭活活活活的的的的药药药药物物物物:
肝肝肝肝脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病可可可可能能能能导导导导致致致致清清清清除除除除半半半半衰衰衰衰期期期期延长,引起药效增强或者毒性反应延长,引起药效增强或者毒性反应延长,引起药效增强或者毒性反应延长,引起药效增强或者毒性反应利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因、哌哌哌哌替替替替啶啶啶啶、地地地地西西西西泮泮泮泮、苯苯苯苯巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥、氨氨氨氨茶茶茶茶碱等碱等碱等碱等ll经经经经代代代代谢谢谢谢活活活活性性性性增增增增强强强强的的的的药药药药物物物物:
肝肝肝肝脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病可可可可能能能能导导导导致致致致药药药药效效效效明明明明显减弱显减弱显减弱显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D3D3D3D3、环磷酰胺等、环磷酰胺等、环磷酰胺等、环磷酰胺等ll某某某某些些些些具具具具有有有有活活活活性性性性代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物的的的的药药药药物物物物:
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- 肝功能 障碍 患者 合理 用药