缓释控释制剂制剂习题及答案之欧阳术创编Word下载.docx

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C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢D.骨架型缓控释片一般有三种类型

E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查

6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是

A.氢化植物油B.脂肪C.淀粉浆D.蔗糖E.邻苯二甲酸醋酸纤维素

7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为

A.渗透压原理B.离子交换作用C.溶出原理D.扩散原理E.毛细管作用

8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是

A.硬脂酸B.聚丙烯C.聚硅氧烷D.聚乙烯E.乙基纤维素

9．最适合制备缓（控）释制剂的药物半衰期为

A．15hB．24hC．48hD．＜1hE．2～8h

10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是

A.聚乙烯醇B.壳多糖C.果胶D.海藻酸钠E.聚氯乙烯

（二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；

每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；

每个备选答案可重复选用，也可不选用。

）

【1-5】

A.聚乙二醇B.乙基纤维素C.羟丙甲纤维素D.单硬脂酸甘油酯E.硅橡胶

1．可作为不溶性骨架材料的是

2．可作为控释膜材料的是

3．可作为渗透泵片的推动剂的是

4．可作为生物溶蚀性骨架材料的是

5．可作为亲水凝胶型骨架材料的是

【6-10】

A.甘露醇B.大豆磷脂C.羟丙甲纤维素D.离子交换树脂E.硅橡胶

6．可作为渗透泵片的渗透压促进剂的是

7．可在缓控释制剂中作为水溶性致孔剂的是

8．可作为片剂薄膜包衣材料的是

9．可作为制备脂质体的材料的是

10．可作为制备药物树脂的材料的是

【11-15】

A.不溶性骨架片B.渗透泵片C.膜控释小丸D.亲水凝胶骨架片E.溶蚀性骨架片

11．以药物及渗透活性物质等为片芯，用醋酸纤维素包衣，片面上用激光打孔的片剂

12．用挤出滚圆法制得小丸，再在小丸上包衣

13．用脂肪或蜡类物质为骨架制成的片剂

14．用无毒聚氯乙烯或硅橡胶为骨架制成的片剂

15．用海藻酸钠为骨架制成的片剂

（三）多项选择题

1．口服缓释、控释药物制剂的疗效由三个基本因素决定，它们是

A.药物本身的性质B.生产的重现性C.胃肠道的生理环境

D.缓释和控释系统的特性E.缓、控释制剂的体内外相关性

2．根据Noyes-Whitney方程原理，制备缓（控）释制剂可采用的方法有

A.控制药物的粒子大小B.将药物制成溶解度小的盐或酯

C.将药物包藏于不溶性骨架中D.包衣E.增加制剂的粘度

3．不适于制备缓、控释制剂的药物有

A.口服后吸收不完全或吸收无规律的药物B.生物半衰期过短（t1/2＜1h）且剂量大的药物

C.生物半衰期很长的药物（t1/2＞24h）D.剂量需要精密调节的药物

E.药效剧烈的药物

4．以下属于缓释制剂的是

A.膜控释小片B.渗透泵片C.微球D.骨架型缓控释片E.脂质体

5．以下具有缓释作用的是

A.分散片B.渗透泵片C.微孔膜包衣片D.蜡制骨架片E.胃内漂浮片

6．以下关于缓释制剂的叙述中，正确的是

A.缓释制剂可以减小血药浓度的峰谷现象B.注射剂不能设计为缓释制剂

C.缓释制剂的释药率与吸收率不易获得一致D.缓释制剂可减少用药的总剂量

E.缓释制剂要求药物缓慢恒速地释放

7．缓（控）释制剂的辅料包括

A.增粘剂B.助溶剂C.乳化剂D.阻滞剂E.骨架材料

8．以下属于膜控释制剂的是

A.微孔膜包衣制剂B.膜-储库型经皮给药系统C.骨架控释片D.胃内漂浮片E.眼用控释膜

9．下列关于渗透泵型控释制剂的叙述中，正确的为

A.渗透泵片中药物以零级速率释放，属于控释制剂

B.渗透泵片与普通包衣片相似，只是在普通包衣片的一端用激光开一细孔，药物由细孔流出

C.半渗透膜的厚度、孔径、空隙率，片芯的处方是制备渗透泵片的关键

D.渗透泵片的释药速率与pH无关，在胃内与肠内的释药速率相等

E.渗透泵片片芯的吸水速度取决于膜的渗透性能和片芯的渗透压

10．下列关于胃内滞留片的叙述中，正确的是

A.胃内滞留片由药物和一种或多种亲水胶体及其辅料制成

B.为提高胃内滞留片的漂浮能力，可在其中加密度较低的脂肪类物质

C.胃内滞留片宜睡前服用

D.胃内滞留片可延长药物在消化道内释放时间

E.胃内滞留片可改善药物的吸收

11．影响口服缓（控）释制剂设计的药物理化因素是

A.pKa、解离度和水溶性B.分配系数C.晶型D.稳定性E.相对分子质量大小

12．以减少扩散速率为主要原理的缓（控）释制剂的制备工艺有

A.制成包衣小丸或包衣片剂B.控制粒子的大小C.将药物与高分子化合物制成难溶性盐

D.增加制剂的粘度以减少扩散速率E.制成乳剂

三、是非题

1．生物半衰期短的药物一定可以制备成缓释、控释制剂。

（）

2．与单元剂型缓控释制剂相比，多单元剂型口服后的转运受食物和胃排空的影响较小。

（）

3．根据Higuchi方程，通过减小药物的溶解度Cs或减小表面积S，可降低药物的释放速率。

4．当膜控缓释制剂的包衣膜中含有水性孔道时，药物释放不能用Fick第一定律描述。

5．对于骨架型缓释制剂，骨架的孔隙越多，药物释放越快；

曲率越大，释药量越小。

6．亲水凝胶骨架片中，水溶性药物的释放主要以扩散为主，难溶性药物则以骨架溶蚀为主。

7．口服渗透泵片能始终以恒速释放药物。

8．渗透泵片口服后，膜内药物溶液通过释药小孔的流出量与渗透进入膜内的水量相等。

9．用离子交换技术制备缓控释制剂，仅适合于可解离药物的控释。

10．小丸制备的成核过程主要靠固体桥作用完成。

四、填空题

1．缓释、控释制剂的释药原理主要有_________、_________、_________、_________和_________。

2．生物粘附材料和粘膜表面物产生生物粘附的机制有___________、___________、___________和___________。

3．水不溶性骨架片中，药物通过骨架中许多弯曲的孔道扩散释放，骨架的孔隙越多，药物释放越____；

曲率越大，分子扩散所经路程越____，药物释放越____。

4．亲水凝胶骨架片的释药过程是药物扩散和骨架溶蚀的综合效应。

亲水凝胶骨架片中水溶性药物的释放主要以________为主，难溶性药物则以________为主。

5．《中国药典》规定，缓释制剂须从释药曲线图中至少选出3个取样时间点用于表征体外药物释放度，第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察_____________________，第二点为中间的取样时间点，用于确定_____________________，最后的取样时间点，用于考察_____________________。

6．缓控释制剂的释放度试验采用溶出度试验的装置，主要有__________、__________和__________三种方法。

通常水溶性药物选用__________，难溶性药物选用________，小剂量药物选用________。

7．《中国药典》规定，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到______。

8．制备口服渗透泵片时，半透膜材料常用的有_________、_________、二棕榈酸纤维素和乙烯-醋酸乙烯共聚物等。

渗透促进剂常用的有乳糖、果糖、葡萄糖和甘露醇等及其混合物。

推动剂亦称促渗透聚合物，常用的有聚羟甲丙烯酸烷酯、_________和聚丙烯酸等。

五、问答题

1．影响小丸成型及质量的因素有哪些？

2．评价制剂体内外相关性的方法有哪些？

3．胃内滞留型制剂应具有哪些特性？

如何设计该类制剂的处方？

4．如何根据结肠的生理特点设计结肠定位给药系统？

5．渗透泵片的组成有哪些，其控释的原理是什么？

6．缓控释制剂有哪些特点？

六、设计题

1．某药物，其结构式为：

可溶于水，水溶液在pH４以上易被氧化降解，其口服吸收良好，1小时可达血浓，但在结肠段几乎无吸收，消除半衰期为2-3小时，剂量通常保持在每天两次，每次25-50mg，最大耐受剂量为150mg/d，今欲制成缓释制剂，试述其设计要点及注意事项。

2．某药物口服，每天3次，每次5mg，试应用骨架片和渗透泵片技术，设计每天口服给药1次的缓控释制剂的处方、制备工艺，并说明释药机理

3．盐酸维拉帕米能溶于水，常用剂量是40mg，每天三次，消除半衰期约4小时，口服易吸收，请设计一天给药一次的缓释或控释制剂，写出处方、处方中各组分的作用及制备方法。

◇参考答案

一、名词解释

1．缓释制剂：

系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。

2．控释制剂：

系指药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放、且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。

3．迟释制剂：

系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

4．脉冲制剂：

系指口服后不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。

5．结肠定位制剂：

系指在胃肠道上部基本不释放药物、在结肠内大部分释放药物的制剂，即在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。

6．肠溶制剂：

系指口服后在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。

7．释放度：

系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速度和程度。

8．生物粘附：

系指一种生物属性的物质与另一种生物或非生物属性的物质，在外力影响下，通过表面张力或其它力的作用，使这两种物质的界面较持久地紧密接触而粘在一起的状态。

1.A2.A3.C4.D5.B6.D7.E8.A9.E10.E

（二）配伍选择题

1.E2.B3.A4.D5.C6.A7.A8.C9.B10.D11.B12.C13.E14.A15.D

1.ACE2.AB3.ABCDE4.ABD5.BCDE6.ACD7.ADE8.ABE9.ACDE10.ABDE11.ABCD12.ADE

1．×

生物半衰期很短（＜lh）的药物一般不宜制成缓释、控释制剂。

2．√

3．×

根据Fick方程，通过减小药物的溶解度Cs或减少表面积S，可降低药物的释放速率。

4．×

膜控缓释制剂包衣膜含水性孔道时，药物释放仍可用Fick第一定律描述。

5．√

6．√

7．×

口服渗透泵片片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也逐渐下降至零。

8．√

9．√

10．×

小丸制备的成核过程主要靠液桥作用完成。

1．溶出扩散溶蚀渗透压离子交换

2．电荷理论吸附理论润湿理论扩散理论

3．快长慢

4．扩散骨架溶蚀

5．药物是否有突释释药特性释药是否基本完全

6．转篮法桨法小杯法转篮法桨法小杯法

7．90%以上

8．醋酸纤维素乙基纤维素聚乙二醇

1．小丸的成型和成型后小丸的质量受许多因素的影响，归纳为处方及工艺两方面因素的影响，同时各种因素之间常常又存在交互的影响。

处方因素包括：

①药物性质：

药物的物理性质如结晶形状、流动性、粘结能力等会影响成丸效果。

②辅料的影响：

辅料的种类、数量和性质，会明显影响小丸的成型及小丸的质量。

此外辅料的粒径也会影响到成丸质量，粒径小的辅料制成的小丸圆整性好，且粒径分布较窄。

工艺因素包括：

①制丸方法：

方法不同，同一药物所制成的小丸性质常不相同。

②工艺条件：

制备小丸的操作条件不同，也会明显影响小丸的成形和质量。

2．体内外相关性的评价方法可归纳为3种：

①体外释放曲线与体内吸收曲线（即由血药浓度数据去卷积而得到的曲线）上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关，表明两条曲线可以重合。

②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关。

由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线。

③将一个释放时间点（T50%、T90%等）与一个药动力学参数（如AUC、Cmax或Tmax）之间单点相关，它只说明部分相关。

3．胃内滞留型制剂应具有以下特性：

①与胃酸接触后制剂表面水化形成连续性的凝胶屏障；

②水化膨胀后密度小于1，使该释药系统漂浮在胃内容物表面；

③药物释放速度缓慢，足以作为药库。

为使胃内滞留制剂具备以上特性，处方中常用高粘度的亲水胶体（HPMC、HPC、HEC、MC和CMC-Na等）为骨架材料。

高粘度亲水胶体具有水合速率低、密度小、膨胀体积松大，利于片剂滞留于胃内，而且水化形成的凝胶屏障有利于控制药物缓慢释放。

为提高漂浮滞留能力，处方中还可添加疏水性而相对密度小的酯类、脂肪酸类、脂肪醇类或蜡类；

为调节释药速率，可添加可压性好的乳糖、甘露醇等加快释药速率，添加聚丙烯酸树脂等减缓药速率；

为了增强亲水性，还可加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂。

4．结肠生理的特点有：

①药物约在口服后5～12h到达结肠；

②结肠液pH值6.5～7.5或更高；

③结肠内有大量细菌；

等等。

根据这些特点，可设计成以下类型的结肠定位给药系统：

①时滞型：

利用口服药物达到结肠的时滞效应（5～12h）设计。

②pH敏感型：

利用结肠液pH值比胃、小肠高的特点，设计成pH敏感型结肠定位给药系统。

③酶解型：

利用结肠特有的酶解作用设计。

5．渗透泵片的组成：

药物、半透膜材料、渗透促进剂和推动剂及释药孔。

控释原理：

是利用渗透压原理控制药物释放。

片芯为药物和水溶性聚合物或其它辅料制成，外面用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等）包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。

然后用激光在包衣膜上开一个或多个的释药小孔。

当与水接触后水即通过半渗透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成高渗溶液。

由于膜内外存在大的渗透压差，药物通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物溶解殆尽为止。

6．缓控释制剂的特点：

①可以减少服药次数，方便患者长期服药，提高病人的顺应性。

②血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用和提高疗效。

③对胃肠道刺激性大的药物，可减小刺激性。

可减少用药的总剂量。

1．答案要点：

1）由于药物可溶于水，水溶液在pH４以上易被氧化降解，口服吸收良好，但在结肠段几乎无吸收，因此考虑制成胃内滞留型缓释片剂。

2）可选用的亲水胶体骨架材料有：

HPMC、HPC、HEC、MC和CMC-Na等。

3）添加疏水性且相对密度小的酯类、脂肪酸类、脂肪醇类或蜡类提高漂浮滞留能力。

4）添加乳糖、甘露醇、聚丙烯酸树脂等调节释药速率；

还可加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增强亲水性。

5）可采用湿法制粒压片，制备过程中应注意防止药物氧化，可在粘合剂中加入少量酒石酸等。

2．答案要点：

1）设计成一天给药一次的片剂，每片中含有药物为15mg。

2）骨架片（溶蚀性骨架片）

骨架材料：

脂肪类或蜡质材料（如硬脂醇等）

制备工艺：

将骨架材料熔融，再将药物与之混合，冷凝、固化、粉碎，添加其它辅料后湿法制粒，压片。

释药机理：

溶蚀与扩散、溶出结合

3）骨架片（不溶性骨架片）

乙基纤维素、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。

将骨架材料粉末与药物及其它辅料混合后直接压片。

含乙基纤维素时，用乙醇为润湿剂，按湿法制粒压片工艺制备。

扩散、溶出

4）渗透泵片（单室渗透泵片）

处方：

半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素、二棕榈酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物等）；

渗透促进剂（乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等）；

促渗透聚合物（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚乙二醇、聚丙烯酸等）；

根据需要还可添加助悬剂（如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸或胶态硅酸镁等）、粘合剂（如PVP）、润湿剂（如脂肪酸季铵盐）、润滑剂（如硬脂酸镁）。

制备工艺：

药物与具有高渗压的渗透促进剂及其它辅料压制成片芯，外包一层半透膜，在膜上开一个或几个小孔（通常用激光），即得。

释药机理：

渗透压原理

3．答案要点：

1）设计成一天给药一次的片剂，每片中含有药物为120mg

2）可设计成骨架片或渗透泵片

3）溶蚀性骨架片

处方：

盐酸维拉帕米主药

硬脂醇溶蚀性骨架材料

HPMC粘合剂

80％乙醇溶剂

硬脂酸镁润滑剂

制备方法：

将硬脂醇熔融，再将主药与之混合，冷凝、固化、粉碎，用HPMC的乙醇液湿法制粒，干燥，整粒后加入硬脂酸镁压片。

醋酸纤维素半透膜材料

甘露醇渗透促进剂

聚乙二醇促渗透聚合物

PVP粘合剂

制备方法：

将主药与甘露醇、聚乙二醇混匀，用PVP水溶液制软材，制粒，干燥，整粒后加入硬脂酸镁，压成片芯，再用醋酸纤维素包衣，用激光在膜上开一个或几个小孔，即得。