第十一章-基于靶点结构的药物分子设计.ppt
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第十一章第十一章基于靶点结构基于靶点结构的的药物药物分子设计分子设计药物设计学药物设计学【学习要求学习要求】1.掌握基于靶点结构的药物设计、全新药物设计、计算机掌握基于靶点结构的药物设计、全新药物设计、计算机虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。
虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。
2.熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点;于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点;片段筛选的主要检测技术;片段优化的常用方法。
片段筛选的主要检测技术;片段优化的常用方法。
3.了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类和原理;和原理;SAR-by-NMR的原理和应用;的原理和应用;Tether和二次和二次Tether技术的原理;结晶筛选的研究流程。
技术的原理;结晶筛选的研究流程。
基于靶点结构的药物设计基于靶点结构的药物设计是是指指一一般般应应用用由由X射射线线衍衍射射、磁磁共共振振或或分分子子模模拟拟(同同源源建建模模法法等等)提提供供的的蛋蛋白白质质结结构构信信息息,来来辅辅助助设设计计具有生物活性的化合物的过程。
具有生物活性的化合物的过程。
基于配体结构的药物设计基于配体结构的药物设计是是从从研研究究一一系系列列药药物物分分子子对对同同一一受受体体的的活活性性出出发发,比比较较它它们们的的结结构构变变化化与与生生物物活活性性之之间间的的关关系系,找找到到对对该该受受体体能能发发生生结结合合并并产产生生活活性性的的最最普普遍遍的的结结构构因因素,并根据此结构特征设计新的药物分子。
素,并根据此结构特征设计新的药物分子。
以靶点结构为主的药物设计可分为三大类以靶点结构为主的药物设计可分为三大类全新药物设计:
根据靶点活性位点构建配体全新药物设计:
根据靶点活性位点构建配体分子对接:
以靶点结构来搜寻配体分子对接:
以靶点结构来搜寻配体基于片段的药物设计:
根据靶点活性位置来构建配基于片段的药物设计:
根据靶点活性位置来构建配体片段体片段基于生物大分子靶点结构的药物设计方法基于生物大分子靶点结构的药物设计方法第一节第一节靶蛋白结构的预测靶蛋白结构的预测蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战性的研究课题。
性的研究课题。
当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学射线晶体学方法和多维核磁共振技术。
方法和多维核磁共振技术。
蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度,无法满足蛋白组学及其相关的基酸序列的测定速度,无法满足蛋白组学及其相关的学科需要。
学科需要。
(1)目标序列与模板序列的比对;)目标序列与模板序列的比对;
(2)根据同源蛋白的多重序列比对结果,确定同源蛋白)根据同源蛋白的多重序列比对结果,确定同源蛋白的结构保守区以及相应的框架结构;的结构保守区以及相应的框架结构;(3)目标蛋白质结构保守区的主链建模;)目标蛋白质结构保守区的主链建模;(4)目标蛋白质结构变异区的主链建模;)目标蛋白质结构变异区的主链建模;(5)侧链的安装和优化;)侧链的安装和优化;(6)对模建结构进行优化和评估。
)对模建结构进行优化和评估。
同源模建的主要步骤同源模建的主要步骤序列比对序列比对序列比对是同源模建的关键,大多数的序列比对方法序列比对是同源模建的关键,大多数的序列比对方法都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为基础的,其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。
基础的,其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。
目前常用的序列比对程序有目前常用的序列比对程序有FASTA和和BLAST等。
许多等。
许多药物设计软件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软药物设计软件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软件模块,如件模块,如Tripos公司的公司的Composer、Accelyrs公司的公司的Homology等。
等。
折叠识别折叠识别(foldrecognition)当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时,可当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时,可以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。
以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。
折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目标蛋白质进行匹配的模式,然后经过现有的数据库的标蛋白质进行匹配的模式,然后经过现有的数据库的观察,总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判观察,总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判别标准,来选择最佳的匹配方式。
别标准,来选择最佳的匹配方式。
从头预测从头预测(denovoprediction)蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域,但发蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域,但发展潜力十分巨大。
因为该方法不需要知道任何一个目标展潜力十分巨大。
因为该方法不需要知道任何一个目标序列的同源蛋白质,仅从蛋白质的一级结构预测其高级序列的同源蛋白质,仅从蛋白质的一级结构预测其高级结构,一旦从头预测的方法获得重大突破,将有助于人结构,一旦从头预测的方法获得重大突破,将有助于人们理解蛋白质折叠的过程,影响蛋白质结构稳定性的因们理解蛋白质折叠的过程,影响蛋白质结构稳定性的因素等基本问题。
素等基本问题。
活性位点的分析方法活性位点的分析方法通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。
用于分析的探针可以是分子的活性位点很好地结合。
用于分析的探针可以是一些简单的分子或碎片,例如水或苯环作为探针,通一些简单的分子或碎片,例如水或苯环作为探针,通过分析它们与活性位点的相互作用情况,可以找到这过分析它们与活性位点的相互作用情况,可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子,但活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子,但它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和分子对接等都有很好的指导意义。
分子对接等都有很好的指导意义。
代表性的活性位点分析方法的软件有代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和和HINT等相关程序。
等相关程序。
GRIDGRID程序由程序由Goodford研究小组开发,其基本原理是将研究小组开发,其基本原理是将靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格,应用分子力靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格,应用分子力场的方法计算探针分子(水分子或甲基等)在不同的格场的方法计算探针分子(水分子或甲基等)在不同的格点上与受体活性部位的相互作用能,以此解析探针分子点上与受体活性部位的相互作用能,以此解析探针分子与靶点活性部位的相互作用情况,发现最佳作用位点。
与靶点活性部位的相互作用情况,发现最佳作用位点。
应用应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时,程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时,以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基取代抑制剂取代抑制剂Neu5Ac2en的的4-羟基,得到的化合物扎那米羟基,得到的化合物扎那米韦(韦(zanamivir)活性大为提高,现已作为抗)活性大为提高,现已作为抗A型感冒病型感冒病毒药物上市。
毒药物上市。
MCSSMCSS是是Karplus课题组发展的一种活性位点分析方法,课题组发展的一种活性位点分析方法,其基本思路与其基本思路与GRID方法相似,但处理方式更为细致、方法相似,但处理方式更为细致、深入。
例如深入。
例如GRID方法中仅考虑探针和蛋白质的非键方法中仅考虑探针和蛋白质的非键相互作用,而相互作用,而MCSS法进一步包括了探子分子片段的法进一步包括了探子分子片段的构象能;构象能;GRID计算采用系统搜索法将探针分子片段计算采用系统搜索法将探针分子片段依次放在每个格点上,而依次放在每个格点上,而MCSS法将探针分子以多拷法将探针分子以多拷贝形式放置在活性口袋中,利用蒙特卡罗模拟结合分贝形式放置在活性口袋中,利用蒙特卡罗模拟结合分子力学进行优化来寻找最佳作用位点。
子力学进行优化来寻找最佳作用位点。
Adlington等应用等应用MCSS对前列腺特异性免疫抗原对前列腺特异性免疫抗原(PSA)的活性位点进行了详细分析,以此对已有的)的活性位点进行了详细分析,以此对已有的PSA抑制剂进行结构优化,从而得到了迄今为止活性抑制剂进行结构优化,从而得到了迄今为止活性最高的最高的PSA抑制剂,其抑制剂,其IC50为(为(22610)nmol/L。
HINTHINT(hydrophobicinteraction)是是Kellogg等等研研究究的的计计算算分分子子脂脂水水分分配配系系数数及及评评价价的的程程序序,目目前前已已商商业业化化并并已已有有SYBYL和和Insight下下的的版版本本。
在在SYBYL最最新新版版本本中中,HINT已已作作为为一一个个正正式式模模块块推推出出,并并能能够够进进一一步步计计算算和和显显示示疏疏水水场场及及两两分分子子间间的的疏疏水水相相互互作作用用,并为并为CoMFA计算提供疏水场值。
计算提供疏水场值。
第二节第二节分子对接与虚拟筛选分子对接与虚拟筛选分子对接(分子对接(moleculardocking)是通过研究小分子配)是通过研究小分子配体与靶点生物大分子相互作用,预测其结合模式和亲体与靶点生物大分子相互作用,预测其结合模式和亲和力,进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。
和力,进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。
根据配体与靶点作用的根据配体与靶点作用的“锁钥原理锁钥原理”,分子对接可以,分子对接可以有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。
配的小分子化合物。
一、分子对接一、分子对接分子对接方法的分类分子对接方法的分类根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化,可将分子根据对接过程中是否考虑研究体系的构象变化,可将分子对接方法分为以下三类:
刚性对接、半柔性对接和柔性对对接方法分为以下三类:
刚性对接、半柔性对接和柔性对接。
接。
刚性对接是指研究体系的构象在对接过程中不发生变化;刚性对接是指研究体系的构象在对接过程中不发生变化;半柔性对接是指在对接过程中研究体系中的配体构象允半柔性对接是指在对接过程中研究体系中的配体构象允许在一定范围内变化;许在一定范围内变化;柔性对接是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化。
柔性对接是指研究体系在对接过程中构象可以自由变化。
根据对接时配体分子的形式还可以将分子对接方法分为根据对接时配体分子的形式还可以将分子对接方法分为两种基本类型,即整体分子对接法和片段对接法。
两种基本类型,即整体分子对接法和片段对接法。
整体分子对接法是运用特定搜索算法考察配体分子在靶整体分子对接法是运用特定搜索算法考察配体分子在靶点结合部位,根据评分函数找出最优结合方式。
点结合部位,根据评分函数找出最优结合方式。
片段对接法是将配体分子视为若干片段结构的集合,先片段对接法是将配体分子视为若干片段结构的集合,先将其中一个或几个基本片段放入结合空腔,然后在活性将其中一个或几个基本片段放入结合空腔,然后在活性部位构建分子的其余部分,最终得到理论上最优的结合部位构建分子的其余部分,最终得到理论上最优的结合方式。
方式。
1.DOCK
(1)应用程序产生一个填充靶点分子表面的口袋或凹槽)应用程序产生一个填充靶点分子表面的口袋或凹槽的球集的球集,整理成假定结合位点。
整理成假定结合位点。
(2)在假定结合位点上,应用一组球集表示配体,按照)在假定结合位点上,应用一组球集表示配体,按照匹配原则确定配体与靶点的作用
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- 第十一 基于 结构 药物 分子 设计