欧洲药典适用性证书COSWord文档格式.docx

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1.1. 

质量标准和常规检测

1.1.1质量标准

（药典标准，最好能与厂内标准相比较、杂质的标准、粒度、密度、包装）

1.1.2 

常规检验

（应按照1.1.1节所列的项目给出所有测定方法）

1.2 

科学资料

1.2.1名称

-化学名

-普通名称

- 

其它名称

1.2.2 

描述

-性状 

-溶解性 

-结构式

-分子式

-分子量

-CAS-登记号（药典上结构式右下方）

1.2.3 

生产方法

-简述（反应式、流程图和简单的文字描述）

1.2.5 

发展化学

-分析用标准品的制备 

-分析用标准品的检验抱告

-化学结构证明：

红外光谱

紫外光谱

核磁共振氢谱

核磁共振碳谱

质谱

多晶型性

物理化学特性

元素分析

-分析方法的有效性：

高效液相色谱法的含量测定

杂质的检测（高效液相色普法）

其它相关物质（薄层色普法）

残留溶剂的检测（气象色普法）

1.2.6 

杂质

-潜在杂质来源 

-来源于起始原料和中间体的杂质

-在合成中形成的杂质

-由于降解产生的杂质

-残留溶剂

-简要的结果

1.2.7 

批分析（包括杂质）

（连续5批）

partIIF:

稳定性

活性物质的稳定性试验

（3批）

-运用的试验方法

-结果表格

-推荐的货物寿命，结论

文件目录-生产厂商保密部分

partIIC:

原料药品的控制

1. 

1.2.3生产方法

-合成路线/流程图（反应式，流程图）

-过程的详细描述（包括对生产人员的书面指导/生产记录）

-溶剂、试剂、催化剂

-纯化步骤

1.2.4 

合成中的质量控制

-起始原料（鉴别、质量标准、外观、含量、杂质控制项目）

-中间体的控制

-纯化过程中所用原料的质量标准

-工艺过程的合理性及其资料的评价

阅附录II"

活性成分的化学"

中的细节。

伴随欧洲药品主文件的资料

专家报考

在药品主文件生产厂商保密部分中与活性成分的质量有重要意义的某些项目下，应包含有一份专家报告

就此节而言,应考虑：

-所应用的生产方法，并讨论此方法如何保证能使产品稳定的达到预期产量；

-批分析，并讨论这些分析报告是否证明了生产的一致性：

原料药申请ＦＤＡ批准的基本程序如下：

　　　　（１）根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析，在此基础上，选好申请ＦＤＡ认证的品种。

　　（２）选择好申请代理人（代理人）和代理经销商（经销商）并向ＦＤＡ递交委托代理的证明书即委托书。

　　（３）编写申请文件，化学原料为ＤＭＦ，交代理人修改定稿后，由代理人向ＦＤＡ递交，取得ＤＭＦ分配号和ＮＤＣ登记号。

　　（４）ＦＤＡ收到材料后将发函通知表示何时收到何产品的ＤＭＦ资料，ＤＭＦ分配号是多少，该产品由谁供货，由谁代理、谁经营，其次说明根据ＮＤＡ（新药申请）程序，ＦＤＡ将来检查。

　　（５）工厂按ＧＭＰ要求进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。

其间，代理和代理商可能合作几次预检。

　　（６）ＦＤＡ派员检查。

检查按他们的检查指南并对照ＤＭＦ文件逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向ＦＤＡ报告检查结果。

　　（７）ＦＤＡ审核批准后通知代理商，由代理商通知外贸部签约，可知该药品已获准可直接进入美国市场。

　　（８）每年通过代理人向ＦＤＡ递交一份ＤＭＦ修改材料，２－３年接受一次复查。

　　根据美国的联邦管理法规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（ＦＤＡ）申请注册并递交有关文件、化学原料药按要求提交一份新药申请（ＮＤＡ）的药物管理档案：

ＤＭＦ。

ＤＭＦ是药物管理档案（ＤＲＵＧ　ＭＡＳＴＥＲ　ＦＩＬＥ）的英文名首字母缩写词，是一份文件，由生产厂提供的详细的某药品生产过程的资料，便于ＦＤＡ对该厂产品有个全面了解。

ＤＭＦ定为ＤＭＦ系一机密参考资料，内容包括：

生产、加工、包装或贮存某一物质时所用的具体厂房设施，生产

　　方法或物件等详尽的资料。

国际上常把ＤＭＦ称作“企业文化”或生产单位文化，许多国家法规要求有生产设施和监控的资料以确定药品的生产是通过ＧＭＰ得到保证的。

呈报的ＤＭＦ有五种类型：

第一类，生产地点和厂房设施、人员；

第二类，中间体、原料药和药品；

第三类型，包装物料；

第四类，辅料、着色剂、香料、香精及其他添家剂；

第五类，非临床数据资料和临床数据资料，每一ＤＭＦ应只不过含有一类资料。

上报的ＤＭＦ原件在收到时经鉴定确定在格式和内容上符合规定要求，ＦＤＡ就会确认收到并对其指定一个ＤＭＦ编号，ＦＤＡ收受ＤＭＦ以及将ＤＭＦ编号并不说明ＦＤＡ对这一文件表示同意或不同意。

ＦＤＡ为证实申请书而要查阅ＤＭＦ资料前，ＤＭＦ持有者必须向ＦＤＡ呈报授权信件一式二份，

　　容许ＦＤＡ查阅ＤＭＦ，如果ＦＤＡ审查员在审查ＮＤＡ（新药申请书）ＡＮＤＡ（新药简略申请书）等申请书时需查阅ＤＭＦ，发现资料不全，则会在回复申请时把不足处指出，由申请者告知ＤＭＦ持有者把ＤＭＦ加以改正。

ＤＭＦ持有者的责任有：

改动ＤＭＦ时作所需通知了授权可查阅ＤＭＦ的人员名单；

指定代理商；

ＤＭＦ所有权的转让，当ＤＭＦ持有者希望终止ＤＭＦ时，应向ＤＭＦ部门上报一份申请书说明终止理由。

随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。

　　既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司利用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等很大价值的权益，在早期的COS证书和FDA认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，国内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点利润，完全没有市场的主动权且还有技术机密无法保证的风险。

　　现在企业的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没得到改善，特别是后来介入的咨询公司因为出发点不一样也都说法不一，这让企业更是无法判断。

所以现在国内企业迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴于此，中国药学会与FDA、COS专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在11月举办了欧洲药品（COS/CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官员，Q7A核心专家等参与研讨培训，国内70多家企业近百名代表参加了研讨学习。

在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富，经过一番整理，现作一简单的介绍。

一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介

　　随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。

在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。

因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。

　　欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。

　　EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。

　　与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。

1、这种合作通常基于以下几个方面：

A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定）

共同体法（欧盟法规和解释）

其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）；

B、自发的技术团体：

以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。

2、有关合作已经在以下领域开展：

A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）；

B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商；

C、官方药物实验室网络（OMCL）：

该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。

OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。

二、欧洲药典适应性证书（COS/CEP）

1、简介

欧洲药典适应性证书COS——certificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia。

又称CEP证书。

是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。

它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。

与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。

要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。

此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。

欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP（93）4号决议而产生的。

COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE（TransmittinganimalSpongiformEncephalopathyagent传播性动物海绵状脑病体）风险的适用性。

　　这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用药委员会）和欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。

证书管理处已经明确表示：

对于已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用COS证书程序。

　　由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共同组成的指导委员会，在实施COS程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指导委员会每年举行一次会议，以保持有关许可、药典和适用性证书政策的连贯性。

　　除了负责政策方针的指导委员会，EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分别设立了两个技术顾问团，由文件审查专家组成。

顾问团主要负责处理证书申请文件审查员提出的任何技术或科学问题。

截止到2004年3月底，EDQM共颁发COS证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。

中国只有24家制药企业的45件COS证书，撤销2件，实际有效的COS证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，全部集中在化学药品。

2、COS证书的适用范围

COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：

—合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；

—通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法

或r-DNA技术修饰；

—具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：

此类产品可单独申请COS证书或进行

TSE危险性评估，也可两项共同申请）。

COS证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。

3、COS证书产生的背景、发展与现状

　　由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区。

与美国一样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。

欧洲制药工业发达而且历史悠久，集中了很多世界主要跨国制药企业，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。

随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。

　　由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋,进程在不断加速。

早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（PublicHealthCommittee）和欧洲药典委员会（CommitteeofEuropeanPharmacopoeia），颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。

欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，包括：

奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的主要国家。

在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。

对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。

　　1995年阿姆斯特丹条约（TreatyofAmsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评审机构——欧洲药物评审局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）。

EMEA将制剂药品上市的核准（MarketingAuthorization）程序分成两种，即"

集中申请"

和"

互认申请"

。

这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不承认现象，减少有关当局和生产企业的重复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促进市场的一体化。

这两种申请程序的结果是：

一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。

4、获得COS证书的程序

a．生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完成的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处。

b．认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。

评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，以给出是否可以颁发COS证书的结论。

c．结果通知：

认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。

5、COS证书的修订

a、与第五版欧洲药典（2004年6月出版发行）相关的修订

COS证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性，因此必要时应该根据药典增补本或新版药典的要求进行相应的修订。

基于欧洲药典第五版的内容，EDQM将会对已授予证书进行必要的修订。

证书持有人有责任向该原料药的使用商提供修订的证书；

而上市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请文件。

有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本要求如下：

――COS证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用新的标识和证书纸；

――修订所有EDQM颁发的适用于欧洲药典第四版规定化学纯度和微生物品质的证书；

――欧洲药典第五版将于2005年1月1日开始生效。

在新版药典的第XV-XIX页列出了所有新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也可以在EDQM的网站中找到。

证书持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和检验方法，并且向EDQM提交相关信息以修订和更新已有的COS证书。

关于COS证书修订的详细要求EDQM将会直接联系相关的证书持有人。

b、与变化有关的修订

对于证书申请文件中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时通知EDQM，通过递交申请表和其它必要的文件，证明符合现有的法规指南。

三、EDMF文件简介

1、定义

欧洲药物管理档案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。

又称原料药主文件档案（ASMF）。

它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。

当原料药物的生产厂家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。

分为公开部分和保密部分。

与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry,ManufacturingandControl）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。

具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。

2、EDMF分为两部分：

1.申请人部分（AP）：

供制剂申请人使用的非保密信息；

2.限制部分（RP）：

EDMF持有人认为是保密的信息。

3、EDMF的适用范围：

EDMF适用于以下三类原料药的申请：

--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；

--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。

4、EDMF的变动和更新

　　如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。

若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；

如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。

　　EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。

如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。

5、EDMF的递交程序

根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。

递交的EDMF应包括两个部分：

--EDMF的申请人部分（即公开部分）；

--原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。

两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。

其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。

公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。

因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。

如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDM