第二节钙通道阻滞剂.ppt
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第二节钙通道阻滞剂.ppt
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第二节第二节钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂CalciumChannelBlocker1离子离子通道通道(IonChannel)跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子作用类似于活化酶、作用类似于活化酶、具有离子泵的作用,具有离子泵的作用,产生和传导电信号产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能2离子通道示意图离子通道示意图3IonChannel在心血管系统,作用于心肌和血管平滑在心血管系统,作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞肌细胞等可兴奋细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常出现异常导致疾病尤其是心血管疾病产生导致疾病尤其是心血管疾病产生药物尤其是心血管药物设计的靶标药物尤其是心血管药物设计的靶标4离子通道的分类离子通道的分类钠通道钠通道钾通道钾通道钙通道钙通道氯通道氯通道5作用离子通道的药物现状作用离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟许多化合物、金属离子、动植物毒素等都许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导6CalciumChannelBlocker选择性地阻滞选择性地阻滞CaCa+经钙离子通道进入细胞内经钙离子通道进入细胞内减少细胞内减少细胞内CaCa+浓度浓度曾被称为曾被称为钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂(CalciumAntagonists)心肌细胞钙离子浓度降低时,心肌松弛、血管扩心肌细胞钙离子浓度降低时,心肌松弛、血管扩张、心肌耗氧量减少张、心肌耗氧量减少.7钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂多种亚型多种亚型在组织器官的分布以及生理特性在组织器官的分布以及生理特性L-L-亚型钙通道亚型钙通道(二氢吡啶敏感钙通道二氢吡啶敏感钙通道)存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径SelectiveNonselective8WHOWHO对钙通道阻滞剂类药物的分类对钙通道阻滞剂类药物的分类选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类苯烷胺类维拉帕米维拉帕米二氢吡啶类二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类地尔硫地尔硫非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类氟桂利嗪类桂利嗪桂利嗪普尼拉明类普尼拉明类等等9主要学习药物主要学习药物硝苯地平硝苯地平Nifedipine维拉帕米维拉帕米Verapamil地尔硫地尔硫Diltiazem10硝苯地平硝苯地平Nifedipine11StructureandChemicalName1,41,4-二氢二氢-2,62,6-二甲基二甲基-4-4-(2-(2-硝基苯基硝基苯基)-)-吡啶吡啶-3,53,5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylicaciddimethylester二二氢氢吡吡啶啶类类12Discovery18821882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物为吡啶合成的中间体为吡啶合成的中间体19401940ss发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADHNADH的氢的氢转移作用转移作用19601960ss发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制19701970ss发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物13SyntheticRoute对称结构对称结构HantzschHantzsch反应反应14PhysicalandChemicalProperty(Stability)在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基歧化歧化反应反应15AbsorptionandMetabolism口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全1-21-2小时内达到血药浓度最大峰值小时内达到血药浓度最大峰值有效作用时间有效作用时间持续持续1212小时小时在肝脏代谢在肝脏代谢16MetabolismofNifedipine17二氢吡啶类药物的特点二氢吡啶类药物的特点特异性高特异性高有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用(Vasodilation)在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等可与可与-受体阻滞剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用18二氢吡啶类药物的研究方向二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统,增加血流量针对某些特定部位的血管系统,增加血流量如冠状血管,脑血管如冠状血管,脑血管减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用19*地平地平(-dipine)20Structure-ActivityRelationship21手性手性Chirality苯环取代基和吡啶环上苯环取代基和吡啶环上33,5-5-取代基的位取代基的位阻作用,使阻作用,使分子具手性分子具手性223DStructureoftheNifedipineX-X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果“活性构象活性构象”23激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类BayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合等化合物有稳定开放钙通道的作用物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动,增加心脏收缩力诱发钙离子流动,增加心脏收缩力24激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类促使血管收缩,激素分泌和神经递质释放促使血管收缩,激素分泌和神经递质释放结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化25光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同BayK8644BayK8644和和PN202791PN202791S-S-体体钙通道的钙通道的激活剂激活剂R-R-体体阻滞剂阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类26维拉帕米盐酸盐维拉帕米盐酸盐Verapamilhydrochloride27StructureandChemicalName-3-2-(3,4-3-2-(3,4-二甲氧基苯基二甲氧基苯基)乙基乙基甲氨基甲氨基丙丙基基-3,43,4-二甲氧基二甲氧基-异丙基异丙基苯乙腈苯乙腈盐酸盐盐酸盐a-3-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylmethylaminopropyl-3,4-dimethoxy-(1-methylethyl)benzeneacetonitrilehydrochloride28StructureCharacteristics苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构RR(+)异构体使冠脉血流量增加,产生的负性肌力异构体使冠脉血流量增加,产生的负性肌力作用极小作用极小碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基29SyntheticRoute30PhysicalandChemicalProperty稳定性良好稳定性良好在加热、光化学降解条件,酸、碱水溶液,均在加热、光化学降解条件,酸、碱水溶液,均能不变能不变甲醇溶液甲醇溶液经紫外线照射经紫外线照射22hh降解降解50%50%31AbsorptionandMetabolism口服吸收口服吸收,经肝代谢,经肝代谢生物利用度生物利用度20%20%tt1/21/24-8h4-8h主要代谢产物主要代谢产物降降VerapamilVerapamil,只有原药只有原药20%20%的活性的活性N-N-去烷基,以及去烷基,以及N-N-去去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物苯环上苯环上O-O-去甲基,去甲基,无活性代谢物无活性代谢物32MetabolismN-去甲基去甲基N-去烷基去烷基O-去去烷烷基基33CharacteristicofAction强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用增加冠脉流量增加冠脉流量对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用临床用于抗心率失常及抗心绞痛临床用于抗心率失常及抗心绞痛抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用如胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用34盐酸地尔硫盐酸地尔硫DiltiazemHydrochloride35ChemicalName(2S-顺顺)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)-5-2-二甲氧基二甲氧基)乙基乙基-2,3-二氢二氢-2-(4-甲氧基苯基甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮苯并硫氮-4(5H)-酮酮盐酸盐盐酸盐(2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-2-dimethylamino)ethyl-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onehydrochloride36苯并硫氮苯并硫氮苯并硫氮苯并硫氮类类类类钙通道阻滞剂,具有扩血管作用钙通道阻滞剂,具有扩血管作用钙通道阻滞剂,具有扩血管作用钙通道阻滞剂,具有扩血管作用临床应用临床应用临床应用临床应用于室上性心率失常、变异性心绞痛、老于室上性心率失常、变异性心绞痛、老于室上性心率失常、变异性心绞痛、老于室上性心率失常、变异性心绞痛、老年人高血压。
年人高血压。
年人高血压。
年人高血压。
长期服用可有效预防心血管发生意外,长期服用可有效预防心血管发生意外,长期服用可有效预防心血管发生意外,长期服用可有效预防心血管发生意外,副作用小。
副作用小。
副作用小。
副作用小。
顺式顺式顺式顺式dddd异构体活性最好,异构体活性最好,异构体活性最好,异构体活性最好,CCCC2222为为为为SSSS构型构型构型构型DiltiazemHydrochloride37桂利嗪桂利嗪Cinnarizine直接作用于血管平滑肌,扩张血管,显著改善循环,同直接作用于血管平滑肌,扩张血管,显著改善循环,同时有预防血管脆化作用。
时有预防血管脆化作用。
临床应用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等。
临床应用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等。
非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂38盐酸美西律盐酸美西律MexiletineHydrochloride(钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂)盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride(钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂)类抗心率时常药,选择性地阻滞钾通道,目前仍然是类抗心率时常药,选择性地阻滞钾通道,目前仍然是治疗室性心动过速方面国际上倡导的首选药物。
治疗室性心动过速方面国际上倡导的首选药物。
均为抗心率失常药物均为抗心率失常药物第三节第三节钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂39VaughanWilliams抗心率失常药分类方法抗心率失常药分类方法(按电生理学特征分类)(按电生理学特征分类)(按电生理学特征分类)(按电生理学特征分类)主要通过影响心肌细胞的主要通过影响心肌细胞的NaNa+、CaCa+、KK+转运,纠正电转运,纠正电生理异常而发挥作用。
生理异常而发挥作用。
II类类:
(NaNa+通道阻滞药物通道阻滞药物)IaIa类:
奎尼丁、普鲁卡因胺类:
奎尼丁、普鲁卡因胺IbIb类:
利多卡因、类:
利多卡因、美西律美西律IcIc类类:
普罗帕酮普罗帕酮类:
类:
(-受体阻滞
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- 第二 通道 阻滞剂