生理药物动力学模型1.ppt
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生理药物动力学模型1.ppt
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生理药物动力学模型生理药物动力学模型PhsyiologicallyPhsyiologicallybasedbasedpharmacokineticmodel,PBPKmodelpharmacokineticmodel,PBPKmodell一、生理药物动力学模型的基础一、生理药物动力学模型的基础l经典模型经典模型PK:
l中央室?
组织?
,外周室?
中央室?
组织?
,外周室?
l参数参数V,K生理意义?
生理意义?
l与生理功能(肝、肾功能)参数关系?
与生理功能(肝、肾功能)参数关系?
lPBPK:
l建建立立在在机机体体的的生生理理、生生化化、解解剖剖和和药药物物热热力力学学性性质质基基础础上上的的一一种种整整体体模模型型,它它将将每每个个相相应应的的组组织织器器官官单单独独作作为为一一个个房房室室看看待待,房房室室间间借借助助于于血血液液循环连接。
循环连接。
l房室建立:
房室建立:
l
(1)生生理理学学、解解剖剖学学参参数数如如:
组组织织大大小小,血血流流灌灌注注速、肾小球滤过率速、肾小球滤过率;l
(2)生化参数如酶促反应参数(生化参数如酶促反应参数(Vamx,Km);l(3)药物的热力学性质如脂溶性药物的热力学性质如脂溶性,电离性等电离性等l(4)药药物物与与机机体体的的相相互互作作用用性性质质,如如膜膜通通透透性性、药药物血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。
物血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。
l研究意义研究意义l生理药物动力学模型生理药物动力学模型:
l
(1)预预测测任任何何组组织织器器官官中中药药物物浓浓度度及及代代谢产物的经时变化谢产物的经时变化;l
(2)定定量量地地描描述述病病理理生生理理参参数数变变化化对对药药物处置性质的影响物处置性质的影响l(3)将将在在动动物物中中获获得得的的结结果果外外推推至至人人,从从而而预预测测药药物物在在人人体体中中血血药药浓浓度度及及组组织织中药物浓度变化。
中药物浓度变化。
l二、二、药物在组织中的命运药物在组织中的命运l1.1.组织房室房室l药物在组织中的命运。
药物在组织中的命运。
QQ为为组织血流灌注速率组织血流灌注速率CaCa和和CvCv分别为动脉和静脉中药物浓度。
分别为动脉和静脉中药物浓度。
l药物物扩散屏障取决于散屏障取决于药物的性物的性质和和组织特性特性l11)血流灌注速率模型血流灌注速率模型(perfusion-rate(perfusion-ratelimited)limited):
扩散屏障散屏障仅仅限于限于细胞膜胞膜药物进药物进入组织中的速率主要受到组织血流灌注速率的入组织中的速率主要受到组织血流灌注速率的控制控制l22)膜限制模型膜限制模型(membranelimited)(membranelimited):
少数组少数组织如脑织如脑,因脑毛细血管内皮的特殊功能因脑毛细血管内皮的特殊功能,限制限制大分子和极性化合物的通透大分子和极性化合物的通透,对于这些药物来对于这些药物来说,膜的通透性成为药物进入组织的主要限制说,膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。
因素。
l2.药物清除模型及清除率药物清除模型及清除率lVVTTdCdCTT/dt/dt=Q(CQ(Cinin-C-Coutout)-)-消除速率消除速率lCT组织中药物浓度;组织中药物浓度;VT组织大小组织大小(体积体积);lCin输入溶液输入溶液(相当于动脉血相当于动脉血)中药物浓度中药物浓度lCout输出溶液输出溶液(相当于静脉血相当于静脉血)中药物浓度中药物浓度,lQ组织的血流速率。
组织的血流速率。
l稳态时,dCdCTT/dt/dt=0=0,则有:
则有:
l消除速率消除速率=Q(CQ(Cinin-C-Coutout)l组织中中药物清除率物清除率(Clearance,(Clearance,ClCl)ClCl=Q(CQ(Cinin-C-Coutout)/CCinin=QE=QElEE组织药物的摄取率组织药物的摄取率(extractionratio(extractionratio,E),E),F=1-EF=1-E为组织药物的利用度为组织药物的利用度(availability)(availability)。
l某药物通过肝脏某药物通过肝脏E=0.75,E=0.75,血流速率血流速率Q=1240Q=1240l/min,l/min,则肝的清除率则肝的清除率ClCl=0.75=0.751240=9301240=930ml/minml/min。
药物一次通过肝脏时药物一次通过肝脏时,就有就有75%75%的药的药物被肝脏摄取。
也就是说该药物的肝首过效应物被肝脏摄取。
也就是说该药物的肝首过效应为为75%,75%,绝对生物利用度仅为绝对生物利用度仅为25%25%。
l肝脏清除模型肝脏清除模型l模型(模型(model)model)l1)1)充分搅拌模型充分搅拌模型(well-stirredmodel),(well-stirredmodel),即假即假定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬间达到动态平衡间达到动态平衡.l2)2)平行管模型或称窦管灌注模型平行管模型或称窦管灌注模型(paralleltube(paralleltubemodel),model),即假定药物沿窦管壁消除即假定药物沿窦管壁消除,窦管和肝细窦管和肝细胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。
胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。
l肝清除肝清除多个药酶参与反应:
多个药酶参与反应:
l内在清除率内在清除率(intrinsicclearance,Cl(intrinsicclearance,Clintint)l讨论:
讨论:
l11)低摄取药物)低摄取药物(lowextraction)(lowextraction):
lfuClintQ,ll药物的清除率受血流灌注速率控制药物的清除率受血流灌注速率控制,最最大清除率等于肝血流灌注速率大清除率等于肝血流灌注速率。
若口服若口服给药给药,因有强大的首过效应因有强大的首过效应,生物利用生物利用度非常低。
度非常低。
l3)肝肝脏脏药药物物首首过过效效应应(firstpasseffect)口口服服给给药药首首在在进进入入血血液液循循环环之之前前,先先通通过过肝肝门门静静脉脉,进进入入肝肝脏脏。
药药物物的的最最大大生生物物利利用用度度F。
lF=1-El肝脏中药物清除率肝脏中药物清除率ClH=1.13l/min。
假定假定肝脏血流速率肝脏血流速率Q为为1.35l/min,肝药物摄肝药物摄取率取率E=ClH/Q=1.13/1.35=0.837,药物药物的最大口服生物利用度的最大口服生物利用度F=1-F=1-0.837=0.1630.837=0.163l二)二)胆汁清除胆汁清除l药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。
药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。
l高胆汁清除的药物特点:
(高胆汁清除的药物特点:
(11)该药物是)该药物是主动分泌的。
(主动分泌的。
(22)药物有较大的极性;)药物有较大的极性;(33)较大的分子量。
)较大的分子量。
l主动分泌过程。
主动分泌过程。
l肝肠循环。
肝肠循环。
l药物在胆汁的排泄存在种属差异。
一般药物在胆汁的排泄存在种属差异。
一般来说,药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能来说,药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力强,力强,而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱。
力弱。
l三三)肾清除模型肾清除模型l肾小球滤过肾小球滤过,肾小管分泌和重吸收也是肾小管分泌和重吸收也是影响肾脏药物排泄的因素。
影响肾脏药物排泄的因素。
l肾小球滤(肾小球滤(glomerularglomerularfiltrationfiltrationrate,GFRrate,GFR)过取决于血浆中药物游离分过取决于血浆中药物游离分数和血流灌注速率数和血流灌注速率l肾小管重吸收与药物的脂溶性有关肾小管重吸收与药物的脂溶性有关,受尿受尿液的液的pHpH影响影响l肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。
肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。
l药物的肾清除率(药物的肾清除率(ClClrr)lClClrr=ffuuGFR+ClGFR+Clss-Cl-ClRaRalClClss分泌清除率分泌清除率lClClRRaa重重吸收清除率吸收清除率lGFRGFR肾小球滤肾小球滤l游离游离药物的物的肾清除率(清除率(ClClurur)ClClurur=ClClrr/f/fuu=GFR+(ClGFR+(Clss-Cl-ClRaRa)/f)/fuu如果如果ClClurur大于大于GFRGFR,说明存在主明存在主动分泌分泌过程程l二、分布二、分布l大大多多数数组组织织仅仅参参于于药药物物分分布布,符符合合血血流流灌注限制模型特征灌注限制模型特征,lVVTTdCdCTT/dt/dt=Q(CQ(Caa-C-Cvv)l用用组织与与血血药浓度度的的比比值KKpp反反映映两两种种浓度度间的的关关系系。
KKpp称称之之为组织中中药物物分分布布系系数数(partition(partitioncoefficientcoefficientofdrug)ofdrug)或称之或称之组织/血液血液药物物浓度比度比.lKKpp=CCT,ssT,ss/CCa,ssa,ss=CCT,ssT,ss/CCv,ssv,ssl如果如果动脉血脉血药物物浓度度为常数常数,lkkTT=Q=QTT/(/(VVTTKKpp),分分别半衰期半衰期tt1/21/2=0.693/k=0.693/kTT。
l药物在物在组织中达平衡中达平衡时间取决于取决于组织大小大小VVTT、血流灌血流灌注速率注速率QQTT和和组织/血液血液药物物浓度比度比KKpp。
对于特定的于特定的药物物QQTT/V/VTT大大,达平衡达平衡时间快快.l稳态分布容积稳态分布容积VVT,ssT,ss:
l乙乙酰普普鲁卡因卡因在人在人肝、肝、脑、肌肉、脂肪、肌肉、脂肪中药物中药物的分布半衰期分别为的分布半衰期分别为0.540.54、1.071.07、12.0612.06和和31.87min31.87minl整体生理药物动力学模型的建立整体生理药物动力学模型的建立l建立一个整体的生理药物动力学模型建立一个整体的生理药物动力学模型,必需根据研究的目的和实际要解决的问必需根据研究的目的和实际要解决的问题题,通常确定的组织房室应包括通常确定的组织房室应包括:
(1):
(1)主主要生命器官要生命器官;
(2);
(2)消除器官和消除器官和(3)(3)靶器官靶器官(药效和毒性药效和毒性)。
l1收集资料收集资料l2整体生理药物动力学模型整体生理药物动力学模型l3物质平衡方程物质平衡方程l4组织中药物浓度预测组织中药物浓度预测l对对上上述述微微分分方方程程求求解解,即即可可得得到到组组织织中中药药物浓度物浓度-时间曲线。
时间曲线。
l5模型的验证和修订模型的验证和修订ll6外推到人:
外推到人:
l生理药物动力学模型的特点之一是生理药物动力学模型的特点之一是将动物结果外推到人将动物结果外推到人,也是生理药物动也是生理药物动力学模型研究的目的之一。
通常在完成力学模型研究的目的之一。
通常在完成动物生理模型后动物生理模型后,进一步完成对药物在进一步完成对药物在人体中处置过程预测人体中处置过程预测,并用人血药浓度并用人血药浓度进行验证。
将人的有关参数代入到方程。
进行验证。
将人的有关参数代入到方程。
l种属间比例缩放种属间比例缩放(Speciesscaling)l动物间的缩放动物间的缩放,即由一种动物或多个动即由一种动物或多个动物中获得的信息对在另一种属动物物中获得的信息对在另一种属动物(特别特别是人是人)中预测中预测,即种属间比例缩放。
它的即种属间比例缩放。
它的假设前提是许多生理过程如血流灌注速假设前提是许
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- 生理 药物 动力学 模型