生物药剂学与药物动力学-第二章口服药物的吸收-WX.ppt
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第二章第二章口服药物吸收口服药物吸收第一节第一节药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运膜转运(membranetransport):
(membranetransport):
物质通过物质通过生物膜生物膜(或细胞膜或细胞膜)的现象。
膜转运是重要的现象。
膜转运是重要的生命现象之一的生命现象之一。
药物的吸收药物的吸收(absorptionofdrug):
(absorptionofdrug):
是是指药物从给药部位进入体循环的过程。
指药物从给药部位进入体循环的过程。
(一一)生物膜的结构生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。
细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。
膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1)1)经典模型经典模型由由DanielliDanielli与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典模型模型(classicalmodel)(classicalmodel)脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2)2)液态镶嵌模型液态镶嵌模型由由SingerSinger和和NicolsonNicolson提出生物膜液提出生物膜液态镶嵌模型态镶嵌模型(fluidmosaicmodel)(fluidmosaicmodel)流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3)3)晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型由由WallachWallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性解释了稳定性一、生物膜结构与性质一、生物膜结构与性质上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图(二二)生物膜性质生物膜性质1.1.膜的流动性膜的流动性构成的脂质分子层是液态的,构成的脂质分子层是液态的,具有流动性。
具有流动性。
2.2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。
类及糖类物质分布不对称。
3.3.膜结构的半透性膜结构的半透性膜结构具有半透性,某膜结构具有半透性,某些药物能顺利通过,另一些药物则不能通过。
些药物能顺利通过,另一些药物则不能通过。
(三三)膜转运途径膜转运途径1.1.细胞通道转运细胞通道转运(transcellularpathway)(transcellularpathway):
-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,穿过细胞而被吸收的过程。
穿过细胞而被吸收的过程。
-这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道,这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道,是多数药物吸收的主要途径。
是多数药物吸收的主要途径。
2.2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellularpathway)(paracellularpathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。
过程。
-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
二、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图定义:
被动转运定义:
被动转运(passivetransport)(passivetransport)是指药物的膜转运服是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理,即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的从浓度梯度扩散原理,即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。
过程。
11单纯扩散单纯扩散单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。
单纯扩散属于度差限制过程。
单纯扩散属于一级速率一级速率过程,服从过程,服从FickFickss扩散定律:
扩散定律:
ddCC/d/dtt=-=-DDAAkk(CCGIGI-CC)/hh当药物口服后,胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度,当药物口服后,胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度,PPDAkDAk/hh。
则上式可简化为:
则上式可简化为:
ddCC/d/dtt=PCPCGIGI(一一)被动转运被动转运22膜孔转运膜孔转运(poretransport)(poretransport):
药物通过含水小孔转运的过:
药物通过含水小孔转运的过程。
程。
上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.40.8nm0.8nm大小的微孔,这些贯穿细胞膜且充满水的大小的微孔,这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。
微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。
膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子如钙离子),其正电荷形,其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子,阴离子药物容易通过。
成的球形静电空间电场能排斥阳离子,阴离子药物容易通过。
被动转运的特点是:
被动转运的特点是:
药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。
药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。
不需要载体,膜对药物无特殊选择性。
不需要载体,膜对药物无特殊选择性。
不消耗能量,扩散过程与细胞代谢无关,不受细不消耗能量,扩散过程与细胞代谢无关,不受细胞代谢抑制剂的影响。
胞代谢抑制剂的影响。
不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。
不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。
定义:
定义:
借助生物膜上载体蛋白的作用,使药物透过生物膜而借助生物膜上载体蛋白的作用,使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运被吸收的过程称为载体媒介转运(carrier-mediated(carrier-mediatedtransport)transport)。
11促进扩散促进扩散促进扩散促进扩散(facilitateddiffusion)(facilitateddiffusion)又又称为易化扩散,是指某些物质在细胞膜载体的帮助下,称为易化扩散,是指某些物质在细胞膜载体的帮助下,由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能不耗能)。
例:
甲氨喋呤进入白细胞例:
甲氨喋呤进入白细胞22主动转运主动转运借助载体或酶促系统的作用,药物从膜借助载体或酶促系统的作用,药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运(active(activetransport)transport)。
(二二)载体媒介转运载体媒介转运主动转运的特点有主动转运的特点有:
-逆浓度梯度转运;逆浓度梯度转运;-需要消耗机体能量,能量来源主要由细胞代谢产生的需要消耗机体能量,能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供;提供;-需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性;需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性;-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关,当主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关,当药物浓度较高时,转运可出现饱和现象;药物浓度较高时,转运可出现饱和现象;-结构类似物能产生竞争性抑制作用,相似物竞争载体结结构类似物能产生竞争性抑制作用,相似物竞争载体结合位点,影响药物的转运和吸收;合位点,影响药物的转运和吸收;-受代谢抑制剂的影响;受代谢抑制剂的影响;-有结构特异性和部位特异性。
有结构特异性和部位特异性。
被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图载体:
载体:
离子泵:
离子泵:
Na-K-ATPNa-K-ATPCaCa2+2+泵泵II22泵泵药物溢出泵药物溢出泵”(drugfluxpump)(drugfluxpump),P-P-糖蛋糖蛋白白(P-glycoprotein):
(P-glycoprotein):
可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。
可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。
PepT1PepT1、PepT2PepT2(三三)膜动转运膜动转运定义:
定义:
(membranemobiletransport)(membranemobiletransport)是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
入胞作用入胞作用(endocytosis)(endocytosis)出胞作用出胞作用(exocytosis)(exocytosis)胞饮作用胞饮作用(pinocytosis)(pinocytosis):
摄取的药物为摄取的药物为溶解溶解物或液体物或液体吞噬作用吞噬作用(phagocytosis)(phagocytosis):
摄取的物质为:
摄取的物质为大分子大分子或颗粒状物或颗粒状物三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道,胃肠道是口服药物的必经通道,由由胃、小肠、大肠胃、小肠、大肠三部分组成。
三部分组成。
人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收3-53-5部位pH长度(cm)表面积转运时间4胃14小0.53(hr)十二指肠462030较大6(sec)空肠67150250很大1.57(hr)回肠6.57.5200350很大盲肠/右结肠5.57.590150较小1480(hr)左结肠/直肠6.17.5(一一)胃胃胃黏膜表面虽然有许多褶壁,但由于缺乏绒毛,胃黏膜表面虽然有许多褶壁,但由于缺乏绒毛,吸收面吸收面积有限积有限,酸性药物可吸收。
,酸性药物可吸收。
成人每天分泌约成人每天分泌约2L2L胃液。
胃液含有以胃蛋白酶为主的酶胃液。
胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和类和0.4%0.4%0.5%0.5%的盐酸,具有稀释、消化食物的作用。
的盐酸,具有稀释、消化食物的作用。
胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.01.01.5mm1.5mm厚的黏液层,它厚的黏液层,它主要由粘多糖组成,为细胞表面提供了一层保护层。
主要由粘多糖组成,为细胞表面提供了一层保护层。
口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。
口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。
(二二)小肠小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成,全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成,全长约2233,直径约,直径约4mm4mm。
十二指肠与胃相连,胆管和胰腺管开口于此,排出胆汁和胰液,十二指肠与胃相连,胆管和胰腺管开口于此,排出胆汁和胰液,帮助消化和中和部分胃酸使消化液帮助消化和中和部分胃酸使消化液pHpH升高。
升高。
小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁(kerckring)(kerckring),并拥有大量,并拥有大量指状突起的绒毛指状突起的绒毛(villi)(villi)。
绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部。
绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分,长度约分,长度约0.50.51.5mm1.5mm,绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及,绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管,是物质吸收的主要部位乳糜淋巴管,是物质吸收的主要部位。
小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体-派伊尔派伊尔氏结氏结(Payer(Payerspatchesspatches,PPs)PPs),与微粒吸收密切相关。
,与微粒吸收密切相关。
小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图(二二)小肠小肠小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值(三三)大肠大肠黏膜上有皱纹但没有绒毛黏膜上有皱纹但没有绒毛停留时间长:
停留时间长:
202030h30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多蛋白水解酶相对胃和小肠少的多菌群丰富,厌氧菌菌群丰富,厌氧菌400400余种:
余种:
糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶分泌液少,药物释放可获高浓梯度分泌液少,药物释放可获高浓梯度pHpH可能比小肠低可能比小肠低一、消化系统因素一、消化系统因素
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- 生物 药剂学 药物 动力学 第二 口服 吸收 WX