第30章糖皮质激素.ppt
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第三十章第三十章肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称,肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称,按生理作用分三类:
按生理作用分三类:
盐皮质激素:
由球状带分泌。
盐皮质激素:
由球状带分泌。
糖皮质激素:
由束状带分泌。
糖皮质激素:
由束状带分泌。
性激素:
由网状带所分泌,如脱氢表雄性激素:
由网状带所分泌,如脱氢表雄酮(酮(DHEADHEA)和雌二醇等。
)和雌二醇等。
通常指的肾上腺皮质激素不包括性激素。
通常指的肾上腺皮质激素不包括性激素。
第一节第一节糖皮质激素糖皮质激素【构效关系构效关系】甾体(甾体(steroid,类固醇)类化合物,共,类固醇)类化合物,共同的结构特点为甾核环的同的结构特点为甾核环的C3上有酮基,上有酮基,C4-5之间有双键,之间有双键,C17有有醇酮基。
醇酮基。
糖皮质激素共同结构:
糖皮质激素共同结构:
C17有羟基,有羟基,Cl1有氧。
有氧。
1将可的松或氢化可的松的将可的松或氢化可的松的C1-2改为改为双键,则分别成为泼尼松和泼尼松龙,其双键,则分别成为泼尼松和泼尼松龙,其影响糖代谢和抗炎作用比母体强影响糖代谢和抗炎作用比母体强45倍,倍,而水盐代谢作用稍减弱。
而水盐代谢作用稍减弱。
2在泼尼松龙在泼尼松龙C6位上引入位上引入甲基,甲基,即成甲泼尼龙,作用较泼尼松龙强。
即成甲泼尼龙,作用较泼尼松龙强。
3在泼尼松龙的在泼尼松龙的C9位上引入氟,位上引入氟,C16位位上引入甲基,抗炎作用明显提高,水钠潴上引入甲基,抗炎作用明显提高,水钠潴留作用大为减弱,如地塞米松(留作用大为减弱,如地塞米松(甲基)甲基)和倍他米松(和倍他米松(甲基);但甲基);但C6、C9同时引同时引入氟,则抗炎作用和钠水潴留都明显增强,入氟,则抗炎作用和钠水潴留都明显增强,如氟轻松,只能用于皮肤的局部抗炎如氟轻松,只能用于皮肤的局部抗炎。
4在泼尼松龙的在泼尼松龙的C16位上引入羟基,同位上引入羟基,同时时C9位上引入氟,即成曲安西龙,其抗炎作位上引入氟,即成曲安西龙,其抗炎作用加强,水钠潴留作用几无影响。
用加强,水钠潴留作用几无影响。
【分泌调节分泌调节】上午上午810时氢化可的松血药浓度达高峰,时氢化可的松血药浓度达高峰,随后下降,午夜随后下降,午夜12时血药浓度最低。
时血药浓度最低。
在非应激状态下成年人氢化可的松的每在非应激状态下成年人氢化可的松的每日分泌量为日分泌量为1020mg。
应激状态下其分泌量。
应激状态下其分泌量可达正常的可达正常的10倍左右。
倍左右。
当糖皮质激素在血中浓度增高时,与垂当糖皮质激素在血中浓度增高时,与垂体的特异受体结合,使体的特异受体结合,使ACTH的分泌受到抑的分泌受到抑制(即负反馈抑制)。
制(即负反馈抑制)。
【体内过程体内过程】1吸收吸收口服易吸收,一次服药作用可持续口服易吸收,一次服药作用可持续812h。
混悬剂肌内注射吸收慢,一次注射后作混悬剂肌内注射吸收慢,一次注射后作用可维持用可维持24h。
关节腔内注射可维持。
关节腔内注射可维持1周。
周。
2与与CBG结合结合血液中血液中75%与皮质类固醇结合球蛋白与皮质类固醇结合球蛋白(CBG)结合。
当)结合。
当CBG呈饱和状态,游离呈饱和状态,游离氢化可的松浓度将迅速上升。
氢化可的松浓度将迅速上升。
3分布分布肝中最多,血浆次之。
肝中最多,血浆次之。
4生物转化生物转化与葡萄糖醛酸或硫酸结合,最后与未结与葡萄糖醛酸或硫酸结合,最后与未结合的部分一起由尿排出。
合的部分一起由尿排出。
可的松和泼尼松在体内转化成氢化可的可的松和泼尼松在体内转化成氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用。
松和泼尼松龙才能发挥作用。
严重肝功能不全患者仅宜使用氢化可的严重肝功能不全患者仅宜使用氢化可的松或泼尼松龙。
松或泼尼松龙。
肝药酶诱导剂加快糖皮质激素分解,如肝药酶诱导剂加快糖皮质激素分解,如与苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等合用时,与苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等合用时,须增加用量。
须增加用量。
【生理效应生理效应】1糖代谢糖代谢增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。
增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖。
2蛋白质代谢蛋白质代谢促进淋巴结组织、结缔组织、肌肉、脂促进淋巴结组织、结缔组织、肌肉、脂肪及皮肤等处的蛋白质分解。
肪及皮肤等处的蛋白质分解。
超生理剂量可导致肌肉萎缩和身体虚弱、超生理剂量可导致肌肉萎缩和身体虚弱、骨质疏松,阻碍儿童的生长发育,并可引骨质疏松,阻碍儿童的生长发育,并可引起负氮平衡,用生长激素防治无效起负氮平衡,用生长激素防治无效。
3脂肪代谢脂肪代谢长期用增高血清胆固醇含量,激活四肢长期用增高血清胆固醇含量,激活四肢皮下酯酶,使四肢脂肪减少,并使脂肪重新皮下酯酶,使四肢脂肪减少,并使脂肪重新分布于面、上胸、颈、背及腹部和臀部分布于面、上胸、颈、背及腹部和臀部向心性肥胖。
向心性肥胖。
糖尿病者可能诱发酮症酸血症。
糖尿病者可能诱发酮症酸血症。
4水和电解质代谢水和电解质代谢较弱的盐皮质激素作用,即潴钠排钾。
较弱的盐皮质激素作用,即潴钠排钾。
增加肾小球滤过率、拮抗抗利尿激素增加肾小球滤过率、拮抗抗利尿激素利尿;利尿;促进钙排出,抑制钙吸收,长用可引起促进钙排出,抑制钙吸收,长用可引起低钙血症低钙血症骨质疏松。
骨质疏松。
【药理作用药理作用】1抗炎抗炎很强抗炎,对细菌、病毒等病原微生物很强抗炎,对细菌、病毒等病原微生物无影响,但能抑制感染性炎症和非感染性无影响,但能抑制感染性炎症和非感染性(如物理性、化学性、机械性、过敏性)炎(如物理性、化学性、机械性、过敏性)炎症。
症。
急性炎症早期,抑制局部血管扩张,降急性炎症早期,抑制局部血管扩张,降低毛细血管通透性,使血浆渗出减少、白低毛细血管通透性,使血浆渗出减少、白细胞浸润及吞噬作用减弱,改善红、肿、细胞浸润及吞噬作用减弱,改善红、肿、热、痛等症状;热、痛等症状;慢性炎症或急性炎症的后期,抑制毛细慢性炎症或急性炎症的后期,抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成,减轻炎症引起的疤痕和粘连。
成,减轻炎症引起的疤痕和粘连。
炎症反应是机体的一种防御功能,炎症炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期反应更是机体组织修复的重要过程。
后期反应更是机体组织修复的重要过程。
糖抗炎同时也降低机体的防御功能糖抗炎同时也降低机体的防御功能感染扩散,伤口愈合迟缓。
感染扩散,伤口愈合迟缓。
抗炎环节:
抗炎环节:
(1)抑制)抑制PLA2减少具有扩张血管作用的减少具有扩张血管作用的PG及及LT生成,生成,降低血管通透性。
降低血管通透性。
(2)稳定溶酶体膜)稳定溶酶体膜阻止溶酶体内如组织蛋白酶、多种水解阻止溶酶体内如组织蛋白酶、多种水解酶释出,减轻细胞和组织的损伤性反应。
酶释出,减轻细胞和组织的损伤性反应。
(3)降低毛细血管通透性)降低毛细血管通透性减少嗜碱性粒细胞对组胺释放。
减少嗜碱性粒细胞对组胺释放。
提高血管对儿茶酚胺的敏感性提高血管对儿茶酚胺的敏感性血血管收缩;管收缩;抑制透明质酸酶的活性抑制透明质酸酶的活性毛细血管毛细血管通透性降低,炎症减轻。
通透性降低,炎症减轻。
(4)抑制吞噬细胞功能)抑制吞噬细胞功能抑制巨噬细胞对抗原的反应能力,抑制抑制巨噬细胞对抗原的反应能力,抑制巨噬细胞趋化性。
巨噬细胞趋化性。
(5)抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬)抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。
细胞向炎症区域的聚集。
(6)抑制炎症后期肉芽组织的增生)抑制炎症后期肉芽组织的增生抑制成纤维细胞抑制成纤维细胞DNA的合成,抑制胶的合成,抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成,从而抑原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成,从而抑制肉芽组织的形成。
制肉芽组织的形成。
(7)抑制某些细胞因子及粘附分子产生)抑制某些细胞因子及粘附分子产生抑制白介素抑制白介素1、白介素、白介素3、巨噬细胞集落刺、巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子和粘附分子等的转录和激因子、肿瘤坏死因子和粘附分子等的转录和表达,从而强烈抑制由此介导的炎症反应。
表达,从而强烈抑制由此介导的炎症反应。
还能减少(还能减少(NO)生成,减少炎症部位血)生成,减少炎症部位血浆渗出而达到抗炎作用。
浆渗出而达到抗炎作用。
(8)诱导炎症细胞凋亡)诱导炎症细胞凋亡2免疫抑制与抗过敏免疫抑制与抗过敏抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,阻抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,阻碍淋巴母细胞的增殖,加速致敏淋巴细胞破碍淋巴母细胞的增殖,加速致敏淋巴细胞破坏和解体,使血中淋巴细胞迅速降低。
坏和解体,使血中淋巴细胞迅速降低。
不影响淋巴因子合成,但能抑制淋巴因不影响淋巴因子合成,但能抑制淋巴因子引起的炎症反应子引起的炎症反应-对皮肤迟发性过敏对皮肤迟发性过敏反应和异体组织脏器移植的排斥反应具有抑反应和异体组织脏器移植的排斥反应具有抑制作用。
制作用。
小剂量主要抑制细胞免疫,大剂量抑小剂量主要抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫。
制体液免疫。
抑制肥大细胞脱颗粒抑制肥大细胞脱颗粒过敏介质释过敏介质释放减少,减轻过敏性症状。
放减少,减轻过敏性症状。
3抗内毒素抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力,缓提高机体对细菌内毒素的耐受力,缓和机体对内毒素的反应,减轻细胞损伤,和机体对内毒素的反应,减轻细胞损伤,缓解毒血症状。
缓解毒血症状。
4抗休克抗休克超大剂量常用于严重休克抢救,对中毒超大剂量常用于严重休克抢救,对中毒性休克疗效尤好,对过敏性休克、心源性休性休克疗效尤好,对过敏性休克、心源性休克、低血容量性休克也有一定的疗效克、低血容量性休克也有一定的疗效抗休克机制:
除与抗炎、免疫抑制及抗抗休克机制:
除与抗炎、免疫抑制及抗内毒素作用有关外,与下列因素相关:
内毒素作用有关外,与下列因素相关:
降低血管对某些缩血管活性物质敏感降低血管对某些缩血管活性物质敏感性,解除小血管痉挛,改善微循环。
性,解除小血管痉挛,改善微循环。
稳定溶酶体膜,减少产生心肌抑制因稳定溶酶体膜,减少产生心肌抑制因子的酶进入血液。
子的酶进入血液。
5影响血液与造血系统影响血液与造血系统增强骨髓造血功能增强骨髓造血功能血液中红细胞和血液中红细胞和血红蛋白含量增加。
血红蛋白含量增加。
大剂量使血小板和纤维蛋白原增多,缩大剂量使血小板和纤维蛋白原增多,缩短凝血时间。
短凝血时间。
使嗜中性粒细胞增多,但降低其游走、使嗜中性粒细胞增多,但降低其游走、吞噬等功能;吞噬等功能;使淋巴组织退化,抑制淋巴细胞分裂,使淋巴组织退化,抑制淋巴细胞分裂,使血中淋巴细胞减少;使血中淋巴细胞减少;减少血中单核细胞和嗜酸性粒细胞。
减少血中单核细胞和嗜酸性粒细胞。
6允许作用允许作用对有些组织细胞虽无直接活性,但可对有些组织细胞虽无直接活性,但可给其他激素发挥作用创造有利条件。
给其他激素发挥作用创造有利条件。
7其他作用其他作用
(1)退热:
对严重的中毒性感染如肝炎、)退热:
对严重的中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热,常具有迅速而良好的退晚期癌症的发热,常具有迅速而良好的退热作用。
热作用。
(2)中枢兴奋)中枢兴奋欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常。
大剂量对儿童可致惊厥或癫痫样发失常。
大剂量对儿童可致惊厥或癫痫样发作。
作。
(3)促进消化)促进消化大剂量可刺激胃产生过多的胃酸和胃大剂量可刺激胃产生过多的胃酸和胃蛋白酶,从而加快消化性溃疡的进展;蛋白酶,从而加快消化性溃疡的进展;增加脂肪吸收,并对抗维生素增加脂肪吸收,并对抗维生素D促进促进钙吸收的作用。
钙吸收的作用。
(4)增加肾小球滤过率)增加肾小球滤过率若无生理剂量的糖皮质激素的参与,若无生理剂量的糖皮质激素的参与,肾脏功能降低,无法排出正常情况下的水肾脏功能降低,无法排出正常情况下的水负荷。
负荷。
(5)促进胎儿发育)促进胎儿发育妊娠晚期胎儿肺的结构与功能的发育,妊娠晚期胎儿肺的结构与功能的发育,都需要糖皮质激素的刺激。
都需要糖皮质激素的刺激。
【临床应用临床应用】1肾上腺皮质功能
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- 30 糖皮质激素