液体活检.pptx
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液体活检.pptx
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液体活检在肿瘤精准治疗中的研究进展液体活检在肿瘤精准治疗中的研究进展郑秋红郑秋红福建省肿福建省肿瘤医院瘤医院,福建省肿瘤研究所,福建省肿瘤研究所福建省肿瘤生物治疗重点实验室福建省肿瘤生物治疗重点实验室2016.4.212016.4.21内容摘要内容摘要一一.液体活检液体活检11)cfDNA&ctDNA&CTCcfDNA&ctDNA&CTC概念和最新研究进展概念和最新研究进展二二.CTC/CTSC.CTC/CTSC研究方法和进展研究方法和进展22)液体活检应用和意义)液体活检应用和意义三三.我们的研究我们的研究液态活检来源于肿瘤组织来源于肿瘤组织,存在,存在于于血液中:
血液中:
循环循环肿瘤肿瘤细胞细胞(CTCCTC)循环循环肿瘤肿瘤DNADNA(ctDNActDNA)肿瘤肿瘤外泌外泌体体exosomeexosome提示肿瘤发展进程及抗药性等信息,指导个体化精准治疗DiazLAJr,BardelliA.LiquidBiopsies:
GenotypingCirculatingTumorDNA.JClinOncol.2014;32(6):
579586cfDNAWhatWhat:
循环游离循环游离DNADNA,机体机体细胞释放入外周血细胞释放入外周血循环后发生部分降解的循环后发生部分降解的内源性内源性DNADNA。
高度。
高度片段片段化化,约,约170bp170bp。
Source:
Source:
正常细胞、异常细胞(如肿瘤细胞正常细胞、异常细胞(如肿瘤细胞),),病毒病毒DNADNA等等State:
State:
半衰期短半衰期短,动态表达量,核小体动态表达量,核小体以单以单个、个、双联或三联双联或三联的形式进入血液,并逐步的形式进入血液,并逐步分解。
分解。
cfDNA(cell-freeDNA)ctDNAWhatWhat:
循环肿循环肿瘤瘤DNADNA,是指肿瘤,是指肿瘤细胞细胞DNADNA经脱落或经脱落或细胞凋亡后释放进入循环系统细胞凋亡后释放进入循环系统。
一种特征性的。
一种特征性的肿肿瘤生物标记物瘤生物标记物,可以被,可以被定性、定量和追踪定性、定量和追踪。
SourceSource:
来源于来源于肿瘤细胞的肿瘤细胞的cfDNAcfDNA,属于,属于cfDNAcfDNA的的一种一种类型。
不同患者的水平差异显著,受肿瘤负类型。
不同患者的水平差异显著,受肿瘤负荷,分期等因素的影响荷,分期等因素的影响ctDNA(circulatingtumorDNA)cfDNA&ctDNAcfDNA&ctDNAEllenHeitzer,PeterUlz,andJochenB.Geig.CirculatingTumorDNAasaLiquidBiopsyforCancer.ClinicalChemistry.2015,1121231:
CAPP-Seq(cancerpersonalizedprofilingbydeepsequencing)癌症个体化深度测序分析方法:
利用定制化的NimbleGenSeqCapEZChoiceLibrary作为”筛选器“对样本靶向捕获后再深度测序,灵敏度高,特异性强且经济可行。
22:
利用数字错误抑制(IDES)的方法和CAPP-seq(ctDNA测序方法),能够检测到频率低至0.004的突变等位基因NewmanAM,LovejoyAF,KlassDM,etal.IntegrateddigitalerrorsuppressionforimproveddetectionofcirculatingtumorDNA.NatureBiotechnology(2016)doi:
10.1038/nbt.3520ctDNA-ctDNA-高高通量通量测序测序cfDNAcfDNA片段谱系分析Deepsequencingofcirculatingcell-freeDNAyieldsadense,genome-widemapofnucleosomeoccupancythatenablesidentificationofitscell-typesoforigin,potentiallyenablingthenoninvasivemonitoringofabroadersetofclinicalconditionsMatthewW.Snyder,MartinKircher,AndrewJ.Hilletal.Cell-freeDNAComprisesanInVivoNucleosomeFootprintthatInformsItsTissues-Of-Origin.Cell.2016Jan14;164(1-2):
57-68.CTCWhatWhat:
循环循环肿瘤细胞,是指从实体瘤中脱离出来并肿瘤细胞,是指从实体瘤中脱离出来并进入外周血液循环的肿瘤细胞进入外周血液循环的肿瘤细胞。
Source:
Source:
原发原发肿瘤肿瘤和和转移灶转移灶都会释放都会释放CTCCTC。
可检测。
可检测到到的的CTCCTC是肿瘤细胞在循环系统微环境下生存竞争的是肿瘤细胞在循环系统微环境下生存竞争的结结果果。
CTC(circulatingtumorcells)液体活检应用价值液体活检应用价值(监测肿瘤特异性突变发现肿瘤复发)EllenHeitzer,PeterUlz,andJochenB.Geig.CirculatingTumorDNAasaLiquidBiopsyforCancer.ClinicalChemistry.2015,112123液体活检应用价值液体活检应用价值(分析耐药株的遗传变异)EllenHeitzer,PeterUlz,andJochenB.Geig.CirculatingTumorDNAasaLiquidBiopsyforCancer.ClinicalChemistry.2015,112123液体活检优势及前景液体活检优势及前景液态活检无侵入性、可频繁多次检测及快速反应能力均体现出发展潜力液态活检无侵入性、可频繁多次检测及快速反应能力均体现出发展潜力巨大应用价值巨大应用价值。
将削减无效肿瘤医疗开支。
将削减无效肿瘤医疗开支、降低医疗、降低医疗成本。
成本。
适应症广泛适应症广泛,如,如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、食管癌乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、食管癌等常见肿瘤均等常见肿瘤均可用液态活检技术进行诊断与可用液态活检技术进行诊断与监测。
监测。
20152015年美国发布的肿瘤治疗计划的四大举措之一:
年美国发布的肿瘤治疗计划的四大举措之一:
“液态活检液态活检”血浆开血浆开发新方法来评估治疗反应以及抵抗可能的耐药性发新方法来评估治疗反应以及抵抗可能的耐药性。
根据根据中国国家癌症中心发布的数据,我国中国国家癌症中心发布的数据,我国55年内年内诊断为癌症且仍存活的诊断为癌症且仍存活的病例数约为病例数约为749749万万。
也。
也是液态活检巨大是液态活检巨大的市场。
的市场。
CTCCTC研究概况研究概况11)CTCCTC与转移的关系与转移的关系22)CTCCTC异质性与肿瘤治疗异质性与肿瘤治疗33)CTCCTC应用和意义应用和意义44)CTCCTC研究方法研究方法CTCs(circulatingtumorcells,CTCs)AshworthAshworth早早在在18961896年年就就提提出出了了循循环环肿肿瘤瘤细细胞胞的的概概念念。
侵侵入入循循环环系系统统的的肿肿瘤瘤细细胞胞,大大部部分分由由于于机机体体的的免免疫疫识识别别、机机械械杀杀伤伤及及自自身身凋凋亡亡在在短短期期内内死死亡亡,只只有有极极少少数数存存活活下下来来,在在适适于于自自身身存存活活和和增增殖殖的的器器官官或或组织形成转移灶。
组织形成转移灶。
CTCCTC与肿瘤转移与肿瘤转移SimonAJoosse,TobiasMGorges,andKlausPantel.Biology,detection,andclinicalimplicationsofcirculatingtumorcells.EMBOMolMed.2015;7
(1):
111.BrouwerA,DeLaereB,PeetersD,etal.consequencesofheterogeneityinthecirculatingtumorcellcompartment.Oncotarget.2016Mar9.doi:
10.18632/oncotarget.8015.CTCCTC异质性异质性CTCCTC应用和意义应用和意义CTCs肿瘤转移肿瘤转移预测预测肿瘤治疗肿瘤治疗CTCs数量改变反映了肿瘤细胞对各种治数量改变反映了肿瘤细胞对各种治疗方案的敏感性和有效性,为个体化治疗疗方案的敏感性和有效性,为个体化治疗提供依据提供依据。
监测早期转移监测早期转移乳腺癌、前列腺癌乳腺癌、前列腺癌结肠癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、胃癌、肝癌、肝癌、胰腺癌多种肿胰腺癌多种肿瘤瘤监测监测CTCs基因表达突变,找到药物敏基因表达突变,找到药物敏感的靶点感的靶点,指导个体化治疗,指导个体化治疗CTCCTC优化治疗方案优化治疗方案20142014年年GoldKornGoldKorn,接受接受多西他赛联合阿曲生坦治疗多西他赛联合阿曲生坦治疗的转移性去势的转移性去势抵抗性前列腺癌患者抵抗性前列腺癌患者,基线循环肿瘤细胞,基线循环肿瘤细胞CTCCTC数量可预测预数量可预测预后,后,33周时周时CTCCTC升高提示总生存较差,有望作为升高提示总生存较差,有望作为重新指导重新指导和和优化治疗优化治疗的较好指标的较好指标。
GoldkornA,ElyB,QuinnDI,etalCirculatingTumocellcountsarePrognosticofoverallsurvivalinSWOGS0421:
aPhaseIIITrialofdocetaxelwithorwithoutatrasentanForMetastaticcastrationresistantprostatecancer.JClinOncol201432(11):
1136-114220122012年年BianBian,乳癌乳癌患者在接受化疗患者在接受化疗(白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇+卡培卡培他滨他滨+曲妥珠单抗)前后曲妥珠单抗)前后CTCCTC变化。
变化。
治疗前治疗前:
CTCCTC33,HERHER-2-2+;11疗程:
疗程:
CTC0CTC0。
66疗程:
疗程:
病理学病理学CRCR。
证实证实CTCCTC值在乳腺癌值在乳腺癌治疗早期治疗早期发生显著变化,发生显著变化,能够准确能够准确预示疗效,预示疗效,能够科学指导选择治疗方案能够科学指导选择治疗方案。
BianL,WangT,LiuY,etalEvaluationoftreatmentresponseforbreastcancer:
areweEnteringtheeraof”biologicalCompleteremission”?
ChinJCancerRes2012,24:
403-407CTCs的研究方法的研究方法RamdaneHarouaka,ZhigangKang,Si-YangZheng,LiangCao.Circulatingtumorcells:
Advancesinisolationandanalysis,andchallengesforclinicalapplications.Pharmacology&Therapeutics.2014;1
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