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使用无毒的K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂在CuI催化下,于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬,取得了最佳效果。
关键词:
布洛芬,对异丁基苯甲醛,碘化亚铜,亚铁氰化钾
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第1章前言
布洛芬(ibuprofen),为新一代非甾体消炎镇痛药物,具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用,副作用则比阿司匹林小得多。
生产布洛芬的方法主要包括:
(1)转位重排法;
(4)卤代烃羰基化法;
(5)烯烃催化加氢法;
(6)环氧丙烷重排法等方法。
以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。
比如,在卤代烃羰基化法中,碱性条件下得到的一般为布洛芬盐,需要增加酸化一步才能得到布洛芬;
卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物,即4一异丁基苯基丙酮酸;
具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。
催化剂价高,氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化,杂质多。
醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高,催化剂价昂;
烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。
但2-(4-异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得,与丙酮酸酯缩合一步收率低,丙酮酸酯价格高,加氢催化剂昂贵;
环氧丙烷重排法有4步反应,二甲硫醚污染大,工业化前景不乐观。
考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题,不仅需要改进现有的生产工艺,而且还要开发新的合成方法和路线。
1.1布洛芬性质
布洛芬(Lbuprofen,Brufen)化学名为:
2一[4/一(3//—甲基丙基)一苯基]一丙酸,或2一(4一异丁基苯基)丙酸,又名异丁苯丙酸、拔怒风,又称异丁洛芬。
分子式为C13H18O2,分子量为206.28。
它是一种白色结晶状粉末,稍有特异臭,几乎无味,在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶,在水中几乎不溶,在NaOH和Na2CO3溶液中易溶,熔点为74.5℃~77.5℃,沸点为157℃。
布洛芬是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物,传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年,但它存在疗效低,用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点.布洛芬作为阿司匹林的替代品,其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林,而副作用却比阿司匹林小得多.。
布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等各种疾病。
其特点是消化不良反应少,对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。
因此,自七十年代末上市以来,以其疗效高,副作用小为特点而获得迅速发展。
1.2铜催化腈化综述
1.2.1铜催化剂简介
无毒、廉价易得、操作简便的K4[Fe(CN)6]做为氰化试剂虽然成功应用于钯催化的氰化反应,但是钯催化剂价格昂贵、反应条件较苛刻,而且大多情况下需要各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性,且配体大多有毒性,价格昂贵并且难以从产物中分离。
因此,开发更经济、操作更简便的钯替代催化剂尤为必要。
研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化剂,如醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、硫酸铜等。
最后发现以K4[Fe(CN)6]为氰化试剂,以CuI为催化剂的催化腈化反应较好。
本文以铜盐CuI作为催化剂。
CuI为白色结晶或灰白色粉末,见光易分解变成棕黄色。
相对密度5.63,熔点605℃,沸点1290℃。
不溶于水和乙醇。
溶于浓硫酸和盐酸,亦溶于氨水、碘化钾、氰化钾溶液中,遇浓硫酸和硝酸分解。
与氢氧化钠作用生成氧化亚铜。
自然界中以碘铜矿形式存在。
碘化亚
铜的用途很广泛,可用作有机合成催化剂、树脂改性剂、人工降雨剂、阳极射线管覆盖物,以及加碘盐中的碘来源。
在1,2-或1,3-二胺配体存在下,碘化亚铜可以催化溴代芳烃、溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应。
反应一般在二恶烷溶剂中进行,以碘化钠作为碘化试剂。
芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼,因此,碘化亚铜可以催化一系列卤代烃参与的偶联反应,例如Heck反应、Stille反应、Suzuki反应及Ullmann反应。
铜作催化剂的优点:
铜与钯、镍等其他过渡金属催化剂相比,价格低廉且较容易得到。
从经济学的角度来说,更有利于实现工业化。
但是,铜催化剂的催化效率较低,而且工业使用时会产生大量的铁泥,对环境造成破坏。
因此,在生成布洛芬的反应中,铜作催化剂的优劣,还在进一步的探讨中。
1.2.2铜催化腈化反应
据我们所知,以铜化合物为催化剂、K4[Fe(CN)6]为氰化试剂的溴苯的氰基化反应是由Beller等首次报到的[58]。
DMEDA/Cu(BF4)2·
6H2O催化体系效果最好,在溴苯的氰基化反应中最高能达到89%的产率。
图1-1首次以铜为催化剂、亚铁氰化钾作为溴苯氰化反应的氰源
当用DMEDA/Cu(OAc)2·
H2O或EDA/Cu(BF4)2·
6H2O做催化剂时,即使反应16个小时产率也不高。
但是在EDA/Cu(OAc)2·
H2O催化体系中加入KI可以使反应速率大大地提高[59-61],使溴苯的氰化反应在8h内,产率由6%提高到91%,可能是溴苯可以先与KI反应生成活性比较高的碘苯。
1.3布洛芬生产工艺综述
早在六十年代初期,英国Boots公司的Nicholson等人先后用Willgerodt-Kindler法、氯甲基化-腈化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬。
并提供样品进行了药理临床研究。
但因路线长,收率低,某些原料难得,而不能成为工业生产上有价值的方法。
此后十余年来,相继报道了许多有意义的合成方法。
经过50多年的发展,目前布洛芬的生产主要有六种方法,即
(1)转位重排法;
其中芳基l,2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法,它以异丁苯为原料。
经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。
醇羰基化法即BHC法,以异丁苯为原料。
经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬,为目前最先进的工艺路线,为国外多数厂家所采用。
布洛芬的合成有多种方法,但目前已实现工业化的仅有
Boots法和BHC法。
BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术,这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点,是典型的环境友好清洁生产工艺.
1.3.1转位重排法
芳基l,2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法,它以异丁苯为原料。
反应式为:
对傅克酰化进行研究,以无水三氯化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下20~40℃反应产生活性络合物,然后15~30℃滴加异丁苯进行酰化.反应结束再加人石油醚,便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。
该工艺的优点为:
避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物,或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题,避免了传统工艺使用冻盐水的要求,降低了能耗和设备腐蚀等。
该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法,但是存在着以下几个问题:
①合成步骤较多,分4步进行。
②反应过程中需要异丙醇钠,若用金属钠,存在安全隐患;
若用NaOH,反应周期长,需要16h。
③酰化时以石油醚作溶剂,损耗大,副产物多,安全性不高。
④用原子的经济性原则来衡量,原子利用率为40.03%。
存在着原料消耗大,成本高,收率低,三废等缺点,不能体现绿色化学的宗旨。
1.3.2醇羰基化法
醇羰基化法即BHC法,由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的以异丁苯为原料,与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬,为目前最先进的工艺路线,为国外多数厂家所采用。
Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究,发现在很低温度下如0、一10℃,甚至一35℃酰化仍很容易进行,但产生的异构体大为减少[6]。
例如,乙酰氯和异丁苯冷至一30℃以下,少量多批加入无水三氯化铝,保持一30℃以下加料和反应,冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为:
对异丁基苯乙酮含量.8%,间位异构体0.8%,其它高沸杂质0.4%。
Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下,与CO在2相或均相状态下反应:
其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂,主要配体为8-羟基喹啉、2-羟
基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-l-甲酸和异喹啉-3-甲酸。
此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或Pd(0Ac)2和过量膦配体,反应速率低,选择性差。
Chaudhafi等报道的催化体系具有反应速率快,即使在较低压力下也有很高的选择性,催化剂回收简单高效等优点,避免使用过量配体,反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。
1.3.3烯烃羰基化法
早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。
也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存.还有报道钯催化剂与膦配体共同完成上述羰基化反应。
Wu[8]报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。
例如,在相同条件下,1:
1的Ph3P和Ph3PO与氯化钯合用时效果较佳,不仅反应速率快,转化率高,而且几乎没有异构体3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。
反应式如下:
1.3.4卤代烃羰基化法
肉代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料,经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物,反应式如下:
该方法在上世纪80年代即有报道,催化剂一般为钴或钯的化合物,溶剂为醇类。
但有如下缺点:
碱件下得到的一般为布洛芬盐,需要增加酸化一能得到布洛芬;
卤代烃羰基化往往产生双羰基产物,即4-异丁基苯基丙酮酸;
Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应,同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作。
典型的氯乙基化工艺如下:
异丁苯(3mol)和氯化锌(1mol)加入1L反应瓶中,10℃以下2h内滴入乙醛(1mol)与异丁苯(0.5mol)的混合物;
将反应液加
热至室温,向反应物中通氯化氢气体约2h,继续反应6h;
反应液加水、分层,碳酸氢钠洗、水洗、干燥,蒸馏回收过量异丁苯,真空蒸馏得产物。
羰基化使用的催化剂如PdCl2(PPh3)2,羰基化反应转化率较高,但布洛芬的选择性最高仅有74%,主要副产物为异构体和聚合的重组分。
1.3.5烯烃催化加氢法
Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配合物催化2-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸的加氢制备萘普生,对映体过量(ee)达96%[10]。
也可用于2-(4-异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。
作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。
具体的手性配体为Figure5中的3,3’-联吡啶双膦化合物。
姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[11]。
重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件,包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等,但反应要求低温如一30℃,并且收率中等。
1.3.6环氧丙烷重排法
陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法,其中制备对异丁基苯乙酮及由2-(4-异丁基苯基)丙醛转为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的应步骤相同[12]。
对异丁基苯乙酮与硫叶立德(由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得)反应得2-(对异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷,然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-(对异丁基苯基)丙醛。
专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件,以四
丁基溴化铵为相转移催化剂,30%过氧化氢为氧化剂,收率近90%。
综合分析以上不同的丁艺路线,认为仍以l,2-转位重排法比较适合国内生产。
醇羰基烯烃羰基化法技术难度高,催化剂价昂;
卤代烃羰基化法选择性低,催化剂价高,氯乙基化时易发基化和双芳基化,杂质多;
烯烃加氢法虽有可分别
制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点,但2-(4-异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得,与丙酮酸酯缩合一步收率低,丙酮酸酯价格高,加氢催化剂昂贵;
1,2-转位重排法虽也为4步反应,但每步收率高,安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。
2-氯丙酰氯的供应充足,价格低廉。
为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。
本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生,提高溶剂回收率,缩酮时最大限度提高转化率,重排平稳,回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇,此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸,则不仅能降低成本,还能减少设备腐蚀,提高操作安全性。
第2章实验部分
2.1原料与试剂
表2-1原料与试剂
药品名称
规格
生产厂家
对异丁基苯甲醛
分析纯
天津市永大化学试剂开发中心
聚甲基氢硅氧烷(PMHS)
天津市化学试剂三厂
四丁基氟化铵(TBAF)
-
上海晶纯试剂有限公司
聚乙二醇4000(PEG-4000)
二氯亚砜(SOCl2)
安徽金邦医药化工有限公司
碳酸二甲酯(DMC)
上海市四通试剂有限公司
四氢呋喃(THF)
)
上海程欣实业有限公司
无水硫酸钠
二氯甲烷
乙酰丙酮铁
无水乙醇
天津市凯通化学试剂有限公司
氢氧化钠
天津市永大化学试剂有限公司
丙酮
K4[Fe(CN)6]
天津市博迪化工有限公司
甲苯
天津市科密欧化学试剂有限公司
碘化亚铜
蒸馏水
自备
三苯基磷
醋酸钯
陕西开达化工有限责任公司
Na2CO3
天津汇中科技发展有限公司
K2CO3
溴化铜
醋酸铜
硫酸铜
溴化亚铜
硝酸铜
氧化亚铜
DMF
北京百灵威科技有限公司
NMP
天津市大茂化学试剂厂
2.2实验设备与仪器
表2-2实验设备
设备名称
厂商
磁力搅拌器
90-1型
巩义市英峪仪器厂
旋转蒸发仪
RE52CS
上海亚荣生化仪器厂
调压变压器
TDGC
中国人民电器集团公司
恒温水浴锅
HH-S1s型
金坛市大地自动化仪器厂
台式干燥箱
202-0型
北京市永光明医疗仪器厂
超声波清洗器
JK100B型
合肥金尼克机械制造有限公司
循环水多用真空泵
SHB-3型
郑州杜甫仪器厂
电子天平
FA2004型
上海精密科学仪器有限公司
真空泵
2XZ-0.5
温岭市速力电机厂
气相色谱仪
CP-3800
美商VARIAN公司
自动双重纯水蒸馏器
SZ-93
紫外分析仪
ZF-I型
上海顾村电光仪器厂
2.2.2实验仪器
表2-3实验仪器
仪器名称
数量
温度计
0-200℃
容量瓶
50Ml
油浴锅
2
分液漏斗
60Ml
恒压漏斗
100Ml
微量注射器
1Ml
4
锥形瓶
50Ml
圆底烧瓶.
100Ml.
2.
250Ml
烧杯
50Ml
厚壁耐压瓶
铁架台
2.3试剂的纯化和处理
1.K4Fe(CN)6·
3H2O的预处理
将K4[Fe(CN)6]·
3H2O在研钵中研成细粉末后,放在烘箱中,在80℃下烘干24小时,得到无结晶水的K4[Fe(CN)6]。
烘干过程中粉末颜色由黄色变为淡黄色。
2.N-甲基吡咯烷酮(NMP)的纯化
将250mL分析纯NMP倒入500mL烧瓶中,加入CaH2,室温搅拌24h。
在氮气保护下减压蒸馏出NMP,装入试剂瓶中,密封备用。
3.甲苯的除水
向500mL的两口烧瓶中,加入1g切成条状的钠,再向烧瓶加入少量甲苯(注意:
应根据气泡的溢出情况,控制加甲苯的速度;
如果气泡溢出过快,说明甲苯中的含水量较大;
此时应降低滴加甲苯的速度,否则会有爆炸的危险)。
添加300mL甲苯后,加入两粒二苯甲酮,回流。
待溶液变为天蓝色,在氮气保护下蒸馏出甲苯,密封容器后备用。
4.四丁基氟化铵(TBAF)的配置
1mol/L的TBAF即加入1L的四氢呋喃则需要1mol的四丁基氟化铵。
用电子天平称量13.1g(50mmol)的四丁基氟化铵,加入到一个圆底烧瓶中。
在圆底烧瓶内放入一个较大的磁子,加快其溶解。
将圆底烧瓶密封,放在磁力搅拌器上,在氮气保护的情况下,加入50ml的四氢呋喃,继续搅拌直至溶解。
密封,即所需的TBAF溶液。
2.4实验过程
2.4.1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇
表2-4-1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇
底物
PMHS
TBAF溶液
THF
温度
时间
对异丁基苯甲醛1mmol
3-3.5当量
5mol%
3ml
先冰浴3小时,常温反应3h
加NaOH水溶液在再反应24小时,共30小时
操作程序:
用四氢呋喃配制1M/L的TBAF
在三口圆底烧瓶内,将对异丁基苯甲醛(12mmol,2.02ml)用50ml的四氢呋喃溶解,加入PMHS(3倍,2.3g),在冰浴的条件下,用蓝心针管缓慢的滴加TBAF溶液(5mol%,0.6ml),搅拌3小时,转为室温下再搅拌3小时,旋蒸除溶剂,剩余残渣用二氯甲烷溶解然后加入氢氧化钠的水溶液(20%,25ml),接着常温下搅拌24小时。
打开三口烧瓶将反应后的混合物转移至分液漏斗,并用适量的二氯甲烷冲洗烧瓶内部,倒入分液漏斗,在通风橱内萃取,静置分层,将下层二氯甲烷层分入锥形瓶。
烧瓶再用适量二氯甲烷冲洗2-3次,同样倒入分液漏
斗。
在通风橱内萃取3次后,将所有二氯甲烷相收集在锥形瓶中,用无水硫酸钠干燥约20min(注意:
①因为水在上层,干燥过程中应间隔摇动几次以使水充分除去;
②当有粉末状无水Na2SO4存在时,表明干燥过程已经完成)。
过滤,用100mL圆底烧瓶接滤液,然后用旋转蒸发器除去二氯甲烷,最后得到浅黄色的液体。
2.4.2对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯
表2-4-2对异丁基苯甲醇合成对异丁苄氯
二氯亚砜
对异丁基苯甲醇1mol
5当量
室温
6h
对异丁基苯甲醇(2.16g,13mmol),放置于圆底烧瓶中,滴加二氯亚砜5当量,剧烈搅拌使固体溶解,反应6个小时后用饱和的NaCO3溶液洗至中性。
用二氯甲烷萃取2次,合并二氯甲烷萃取液,用无水硫酸钠干燥,静置,滤除硫酸钠,蒸出二氯甲烷后,得到浅黄色的液体。
2.4.3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈
表2-4-3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈
CuI
N2
对异丁基苯乙腈1mmol
50%
保护
0.8ml
180℃
20h
将一个干净的磁子放入高压试管中,在磁力搅拌器上验证一下是否转动正常。
转动正常后,在高压试管内加入1mmol的对异丁基苄氯。
用电子天平分别称量50mmol%的CuI0.0571g和K4[Fe(CN)6]0.184g加入到试管内,尽量不要沾壁。
在N2保护下加入甲苯1ml并注意冲洗高压试管内壁。
反应物加入完毕后,把高压试管密封紧,放入180℃的油浴锅内反应20h。
2.4.4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈
表2-4-4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈
对异丁基苯乙腈
DMC
PEG-4000
1mmol
16当量
1.8当量
0.03g
190℃
10h
程序操作:
用电子天平分别称取对异丁基苯乙腈1mol0.173g,碳酸二甲酯(DMC)16mmol1.5ml,碳酸钾1.8mmol0.24g,聚乙二醇40000.03g,置于耐高压试管中,氮气保护。
反应物加入完毕后,把高压试管密封紧,放入190℃的油浴锅内反应10h。
第3章结果与讨论
3.1反应气氛的影响
反应氛围的不同,对异丁基苯甲醇的产率如表3-1所示。
由表中数据可知,当参与反应
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