临床器官移植免疫耐受诱导的进展Word文档格式.docx
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immunosuppression;
mixedchimerism;
Tregulatorycells
一引言
近20年,随着新型免疫抑制剂的进展,器官移植急性排斥反映能够取得理想的操纵,能够明显提高器官移植患者短时间生存率,但长期的生存结果并非乐观[1],要紧因为慢性排斥反映和免疫抑制剂的毒副作用致使移植器官丢失。
假设要解决上述问题,诱导移植器官免疫耐受是唯一选择。
绝对意义上的免疫耐受很难达到,初期有个别移植免疫患者因为严峻感染、免疫抑制剂的毒性作用危及生命而不能不断药,结果却意外的发觉取得了免疫耐受[2],成为临床可控免疫耐受(ClinicalOperationalTolerance,COT)。
但这是不可重复的,而且也是不能被推荐和鼓舞的。
只是正因为显现了这些自发停药产生免疫耐受的患者,才给了移植医生以庞大的信心,熟悉到临床免疫耐受是切实可行的,也鼓励了更多的移植中心主动的开始临床免疫耐受的诱导。
上述COT知足了免疫耐受的两个大体要求:
第一能够解除对免疫抑制剂的长期依托,能够停止利用免疫抑制剂,同时还能够避免移植后器官的慢性排斥反映发生,维持移植物功能正常[3]。
以上两点也是器官移植免疫耐受的终极目标,除此之外,免疫耐受的器官移植患者还需要维持对异体抗原,比如感染和肿瘤等免疫刺激的正常免疫功能。
诱导器官移植免疫耐受的方案和研究功效在啮齿类动物实验中超级中意,但在灵长类大动物和人类临床应历时却显现了很多困难,咱们仍然面临着一系列亟需回答的问题和挑战。
合理的诱导免疫耐受方案都需要主动停止免疫抑制药,可是何时停药,什么是合理的停药方案,停药后会可不能显现排斥反映从而致使移植器官的功能丧失等一些列问题,尚未明确的答案,而且受到医学伦理的限制,任何尝试都需要确保不对移植物和患者造成损害,这种限制和担忧严峻的制约了临床免疫耐受实验的开展。
另外一个重要挑战确实是免疫监测,选择什么样的移植患者停药,停药后如何监测排斥反映的发生或判定免疫耐受诱导的成立,目前尚未足足数据和公认的方式能够为咱们提供合理的免疫耐受监测手腕。
鉴于此,美国国立卫生研究院于1999年成立了免疫耐受网络系统(ImmuneToleranceNetwork,ITN,,目的在于支持临床器官移植免疫耐受诱导的研究,增进器官移植免疫耐受的研究进展。
目前,很多中心都在尝试以各类方案实现临床器官移植免疫耐受,但真正能使患者完全停药,达到COT的并非多。
本文将对目前成功诱导COT的一些方案、体会和当前研究的热点进行简要综述。
二临床器官移植免疫耐受诱导的进展
肝脏作为一个免疫特惠器官在解剖结构上,能最大程度的为供受体免疫细胞和肝细胞彼此接触提供空间,这可能有利于免疫耐受的诱导,可是具体的免疫耐受诱导机制尚不清楚[4]。
关于临床医生和患者来讲,开展肝移植免疫耐受诱导要比其它器官移植更易被同意[5],因此临床上成功的免疫耐受报导常见于肝移植患者。
1997年Starzl和他的同事们第一次发觉并报导肝移植后持续的、稳固的免疫耐受,他们发觉了11例肝移植患者因为不遵守医嘱或因器官移植后淋巴细胞增殖紊乱疾病(PosttransplantationLymphoproliferativeDisorders,PTLD)而停药,最后完全停用免疫抑制剂达6个月至13年。
Starzl等人以此现象为基础,尝试对95位肝移植患者(平均移植后时刻为年)诱导完全停药。
18个患者在通过平均个月的停药时刻后能够完全停药,停药后平均随访时刻长达个月。
在数据搜集之时还有37个患者处于不中断的停药进程中[6,7]。
其中大部份完全停药的患者均较年轻。
遗憾的是,到目前为止该作者没有再发表文章报导患者停药后的长期结果和预后。
其他一些中心也纷纷报导了临床免疫耐受现象(表1)。
Girlanda等人2005年对18个10年前曾因免疫抑制剂毒副作用而被迫停药的患者进行随访[8,9]。
其中曾经有5个患者成功的停药并维持了专门好的移植物功能(28%),但10年后仅有2个患者还维持免疫耐受状态,其他三个患者别离发生了迟发的急性排斥反映、慢性排斥反映和终末期肾功能衰竭。
他们的体会提示,已经成立的免疫耐受,在某些条件下,也能够被打破而无法保证免疫耐受的长久。
Takatsuki等人报导了63个活体供肝肝移植儿童免疫耐受诱导的临床实验,移植后随访时刻超过2年[10]。
这些儿童患者都是因为药物致使的致命并发症比如败血症、淋巴瘤而停药。
63个患者中有24个(38%)成功停药达个月。
该系列移植患者同意肝移植的平均年龄为岁,而且成功诱导的免疫耐受比例达38%,这提示年轻患者在诱导免疫耐受上可能更具优势。
Rome的移植中心报导了34个患有活动性丙型病毒肝炎的肝移植患者,因担忧免疫抑制剂的利用会加速丙肝的进展,作者开始主动让患者慢慢停止应用免疫抑制药物以期改善预后。
最后8/34(%)的患者成功的停用了免疫抑制剂,而且增强了患者机体对丙肝病毒的识别能力[11]。
Gras等人曾在儿童肝移植后的初期免疫监测的研究中发觉,一例儿童患者因为PTLD而被迫完全停药长达年之久[2]。
Korea一中心最近发表文章报导了在105个儿童肝移植患者中,有4个患者不遵医嘱服药,另1个是因患有致命的PTLD,最后5个患者完全停药并维持正常移植物功能,停药后平均随访时刻为32个月。
相当一部份肝移植患者免疫耐受都是偶然发觉的,但最近10年来,愈来愈多的研究机组成心识的选择适合的患者来进行免疫耐受的主动诱导。
目前,停止应用免疫抑制药物的方式超级适用于患有严峻免疫抑制剂相关并发症患者的医治,但是由于尚无有效的免疫耐受的监测手腕,并非提倡对一般的、无生命要挟并发症的移植患者主动的停止免疫抑制药物医治。
曾有报导CAMPATH-1H(alemtuzumab,抗CD52单抗)能降低肝移植排斥发生率和降低免疫抑制剂的利用[12,13],由ImmuneToleranceNetwork赞助的几个中心正在进行CAMPATH-1H联合免疫抑制剂慢慢停药诱导肝移植免疫耐受的临床实验,初期进展良好。
诱导进程中的免疫监测成为他们研究的重点。
除肝移植之外,肾脏移植患者也有自发免疫耐受的临床报导[14]。
可是和肝移植相较,例数明显减少。
而且停药后肾移植的急性排斥反映,并非像肝移植那样容易纠正,因此在免疫耐受机理完全清楚前,并非建议在临床上主动开展大规模的肾移植患者免疫耐受诱导实验。
尽管目前肾移植诱导完全停药不现实,但临床上有研究证明了CAMPATH-1H联合TAC(Tacrolimus,他克莫司)的单一疗法能使肾移植患者实现免疫抑制剂量的最小化,这种疗法在移植患者的存活率、急性排斥的操纵上能达到乃至优于传统三倍剂量的免疫抑制剂[15,16]。
表1:
几个移植中心报导的免疫耐受现象
时间
机构
患者数量
平均年龄(岁)
停药原因
维持治疗用药
完全停药比例
肝移植后至停药平均时间(年)
完全停药后随访时间(年)
参考文献
1997
Pittsburgh
95
1/3儿童
PTLD,
不服从*
TAC
AZA
18/95
(19%)
()
[6,7]
1998-2005
London
18
慢性IS毒副作用
CSA
2/18
(11%)
7
(5-11)
10
[8,9]
2001
Kyoto
63
24/63
(38%)
>
2
[10]
2006
Rome
34
反复HCV感染
8/34
%)
[11]
2007
Brussels
1
PTLD
[2]
2009
Korea
105
3
不服从
5/105
[17]
缩写词:
IS:
Immunosuppressive,免疫抑制剂TAC:
Tacrolimus,他克莫司AZA:
azathioprine,硫唑嘌呤CSA:
CiclosporinA,环孢素A
PTLD(PosttransplantationLymphoproliferativedisorders)是器官移植后淋巴细胞增殖紊乱疾病的总称(非单一病种)。
*指患者不遵医嘱服用免疫抑制药物。
三免疫嵌合理论在免疫耐受诱导中的作用
自从“免疫嵌合”诱导免疫耐受这一假说被提出以后,各国学者不断在各类器官移植实践中以该学说为指导,开展临床免疫耐受诱导实验[18]。
免疫嵌合理论的进展通过了三个时期,即完全嵌合、混合嵌合与微嵌合。
最初研究学者发觉一些患者因血液疾病而进行骨髓移植,以后患者同意源于同一供者的实体器官移植,移植成功后部份患者不需要服用免疫抑制剂而长期维持移植物功能[19],如此经历过传统清髓后骨髓移植的患者体内的所有造血细胞(100%)均来自供者,因此被称为完全的免疫嵌合(fullchimerism)。
但诱导完全免疫嵌合需要对患者进行严格的预处置,包括全身放射清髓、细胞毒药物处置和免疫抑制剂医治等,严峻地损害受体全身的免疫系统功能。
与完全嵌合相较混合嵌合(mixedchimerism)是一种对受体加倍温和的方案,它能够使供者的造血细胞在受者体内持续表达,也确实是说供者和受者的造血细胞能在受体内共存。
与完全嵌合相较混合嵌合更好的保留了受体免疫活性,同时对移植物抗宿主疾病(graft-versus-hostdisease,GVHD)有更强的抗击力[20],尽管初期诱导混合嵌合的方案需要对患者进行严格的预处置,但专门快就被“非清髓”(nonmyeloablative)方案所取代[21]。
该方案对患者损伤相对较小,目前大部份临床上关于嵌合诱导免疫耐受的研究都是围绕诱导混合嵌合而展开的。
20世纪90年代Starzl提出的微嵌合(microchimerism)状态[22]是指在受者体内供者起源的造血细胞小于1%。
微嵌合往往需要通过聚合酶链式反映(PolymeraseChainReaction,PCR)等周密的方式才能检测出来,而混合嵌合通过流式细胞术即能测出。
在实体器官移植中,供者白细胞随着移植器官而被带入到受者体内,因此微嵌合常常能够被发觉。
起初在移植超级成功且移植器官功能良好的一些患者中发觉微嵌合现象,他们大多只需要少量的免疫抑制剂,同时部份患者被以为已经存在免疫耐受[23,24]。
但是另一些人却发觉尽管微嵌合的存在,仍有部份患者发生了急性排斥反映,微嵌合在本质上对诱导免疫耐受并非具有预示诊断价值[25]。
目前,免疫嵌合理论中应用最广的是混合嵌合的诱导,完全嵌合清髓预处置给患者带来了极大的痛楚,在临床上的应用愈来愈少,而微嵌合在器官移植中的普遍性使得其在移植免疫耐受中作用受到了极大的关注。
关于混合嵌合的诱导,大致需要三个大体进程,第一需要抑制患者骨髓,以增进供者造血细胞的增殖,经常使用细胞毒药物如环磷酰胺;
然后为避免器官移植排斥反映和GVHD,咱们需要消灭或灭活受者现有的效应T细胞和移植后产生的特异性效应T细胞。
在动物实验模型及临床应用中通经常使用低剂量的全身放射(TotalBodyIrradiation,TBI)、全身淋巴照射(TotalLymphocyteIrradiation,TLI)、抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyteglobulin,ATG)[26]或利用共刺激分子通路阻断剂对受体周围淋巴系统进行克隆删除[27];
最后要进行异体造血干细胞的引入,经常使用骨髓移植(BoneMarrowTransplantation,BMT)或造血干细胞移植(Hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)。
初期,多数通过诱导免疫嵌合成功诱导免疫耐受的方案仅对啮齿类动物有效,但也有一些学者成功的诱导大型动物和灵长类动物免疫耐受。
Storb等人采纳白细胞抗原(doglymphocyteantigen,DLA)相匹配的犬类进行了非清髓的骨髓移植,为诱导混合嵌合,采纳了TBI(200cGy)和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX),为预防GVHD和急性排斥反映还用了一段时刻的免疫抑制剂,包括环孢菌素(cyclosporine,CSP)和吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)。
通过5年观看,发觉不仅初期成功的诱导了混合嵌合,同时这些成功诱导混合嵌合的犬类在进行了相同供者肾移植后能够长期存活(>
1年)而不需要免疫抑制剂[28,29]。
与此同时,麻省总医院的Kawai等人也进行了大量的诱导混合嵌合以诱导免疫耐受的动物实验。
他们采纳TBI,胸腺放射(thymicirradiation,TI),ATG,BMT和4个礼拜的免疫抑制剂环磷酰胺,成功诱导灵长类动物免疫耐受[30]。
在大型动物实验的基础上,很多学者尝试把这一理论方式运用于临床。
在临床上,医治多发性骨髓瘤伴有肾衰的患者很困难,因为肾衰专门大程度上限制了化疗药的利用,同时肾移植也因为恶性疾病的存在而变得不适合。
只有同时进行肾移植和BMT才能够完全医治这种疾病。
正因为如此,这种患者被选来进行诱导混合嵌合的临床免疫耐受诱导实验[31]。
咱们把通过诱导免疫嵌合来诱导免疫耐受的体会总结如下表(表2)。
2002年,Stanford大学Millan等人报导了HSCT(动员的CD34+外周干细胞)联合肾移植的临床实验。
在HLA不匹配的情形下,于器官移植后利用了TLI(10×
和ATG的处置,然后输注供者粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)动员的造血干细胞(CD34+),最后用环磷酰胺和强的松作为维持医治的免疫抑制剂。
4个患者中有3个成功诱导了混合嵌合,其中有两个患者在移植后成功停药,一个完全停药长达12个月,另一个患者停用强的松超过8个月[32]。
在此体会之上,该团队利用相似的方案对HLA相匹配的3个患者(TLI,10×
80cGy)行肾移植联合BMT,其中一个患者成功的诱导了稳固的混合嵌合而且免疫耐受长达2年,另一个患者只取得了临时的混合嵌合,在尝试停药后发生了排斥反映[33]。
麻省总医院Kawai等人在灵长类动物实验的基础上,成立了2种通过肾移植联合BMT来诱导免疫耐受的临床方案。
第一种临床方案针对那些多发性骨髓瘤伴有终末期肾衰的患者,依照嵌合诱导的思想,同时进行肾移植和BMT极可能在治好骨髓瘤的同时,成功诱导免疫耐受,达到共赢。
他们的整个实验方案包括了:
用环磷酰胺进行骨髓抑制医治;
采纳马ATG和TI(7Gy)灭活T细胞;
随后从同一个HLA相匹配的供者,进行了肾移植联合BMT;
参与实验的6个患者最初都成功的诱导了嵌合,有4个患者为混合嵌合,2个患者为完全嵌合。
最后2个完全嵌合的患者发生了GVHD,另外4个患者的混合嵌合尽管只维持了3个月,可是成功诱导了免疫耐受,而且在随访3-9年后肾功能仍然专门好[31,34,35]。
尽管上面实验结果很令人中意,但在实际临床工作中要找HLA相匹配的患者并非是那么容易,麻省总医院的第2种肾移植联合骨髓移植的方案确实是在HLA单基因错配的患者中展开的。
在此方案中,作者用抗CD2单克隆抗体希普利珠单抗(Siplizumab,MEDI507)取代了之前ATG医治,而且在第4和第5个病人中还加入了利妥昔单抗(Rituximab)作为补充。
参与实验的5个患者有4个成功停药取得免疫耐受,1个患者发生不可逆的体液排斥反映,5个患者都存在短暂的混合嵌合,但均在3周后消失了。
体外实验检测发觉受者体内的T淋巴细胞对供者特异抗原无免疫反映,提示其可能是免疫耐受一方面的缘故[36]。
这项临床实验第一次成功跨越HLA障碍,成功诱导肾移植免疫耐受。
作为初期、系统、全面的进行器官移植耐受研究的两个中心,Stanford大学和麻省总医院在诱导免疫耐受的方案上都有自己的特点(图1)。
前者在肾移植后对患者进行了一系列处置后才引进供者造血干细胞,而后者那么是在进行了必然预处置后才进行的肾移植和BMT;
在处置细节上也有一些不同,前者TLI分次少量进行(10×
80cGy),而后者那么是一次性TI,700cGy。
从目前临床数据来看,Stanford大学成功诱导了3/7(43%)患者耐受;
麻省那么成功诱导了8/11(73%)患者耐受。
图1:
Stanford大学诱导耐受流程与麻省总医院诱导耐受流程对照
进行肾移植联合BMT并成功诱导免疫耐受的机构除Stanford大学和麻省总医院之外,还有印度的肾脏疾病研究中心,其中Trivedi等人在非清髓的预处置中,利用环磷酰胺作为骨髓抑制剂,用ATG和低剂量特殊部位放射(腹部、腹股沟淋巴结、腰椎和部份盆骨段骨髓,4Gy)灭活T细胞。
与前两个机构不同的是这些患者在移植前同意了供者的肾组织移植到患者胸腺内、两次供者白细胞输注和大剂量多部位造血干细胞的输注。
同意移植的33个患者中只有5个患者HLA是匹配的,最后,有4个患者完全停药210天而没有任何排斥反映,但是文章没有对患者嵌合和免疫方面进行详细的报导[37]。
在肾移植联合BMT取得良好功效的同时,也有一些学者尝试把这一理论应用于肝移植。
正如上文所提及,肝脏作为免疫特惠器官,肝移植在临床上更易被患者所同意,目前也有一些通过嵌合成功诱导肝移植免疫耐受的报导(表2)。
Tryphonopoulos等人以为供者骨髓细胞移植在诱导肝移植患者COT具有很重要的作用。
他们把104个患者分为两组:
组1患者在移植后进行了供者骨髓细胞的移植,组2患者没有进行骨髓细胞移植。
这次研究的结果令人不太中意,组1和组2的患者发生急性排斥和COT的比例十分相似,没有比较意义。
而且这两组在嵌合的发生上也无任何成心义的不同。
与其他机构不一样的是,他们在BMT前没有进行任何预处置,最后仍然有20%的患者能够完全停用免疫抑制剂[38]。
KarinMellgren等人报导了1位1岁的患者在HSCT后进行了肝移植并成功诱导免疫耐受。
这位小女孩被诊断为急性粒细胞白血病,常规化疗以后同意了源于其父亲的干细胞移植。
术后因严峻静脉闭塞而致使不可逆的肝衰,再次从HLA相匹配的父亲那里取得部份肝,进行活体肝移植。
术后第一周,停用强的松,术后第一个月慢慢停止TAC,随访长达2年。
遗憾的是作者并无进行嵌合相关的报导[39]。
Donckier等人提出了一个系统的非清髓预处置联合HSCT诱导肝移植免疫耐受的方案[40,41],包括环磷酰胺抑制骨髓,ATG灭活T细胞,利用动员的外周血CD34+干细胞进行移植。
预防GVHD所用免疫抑制剂为:
TAC、强的松和雷帕霉素(Rapamycin,第3个患者)。
参与实验的3个患者,包括2个肝细胞癌和1个胆管上皮细胞癌,前两位患者在成功停药1年多后因肿瘤复发而归天,第3个患者由于胆管问题和肝功能不全而并未成功完全停药。
2020年“NEnglJMed”报导了一个罕有肝移植病例:
9岁小女孩在暴发性肝炎肝衰竭后,从一个死亡的HLA不匹配的12岁男孩取得了供肝,患者的血型是O,RhD(-),供者的血型为O,RhD(+)。
移植后,患者服用TAC和糖皮质激素避免GVHD,9个月以后,患者发生了急性血管内溶血,血红蛋白尿、肾衰。
在进行了输血(RhD-)和高剂量的免疫抑制剂医治后好转。
13个月后,在患者的骨髓中发觉了男性的染色体,提示发生了嵌合。
为了增进嵌合进一步进展,在1个月内撤掉了所有免疫抑制剂,移植后随访5年,患者没有利用任何免疫抑制药,而没GVHD发生[42]。
上述患者在无心中诱导了完全造血细胞嵌合,依照传统的诱导完全嵌合的方式往往需要对患者进行清髓处置,给患者带来专门大的损害,可是那个小女孩竟在一次溶血中就慢慢发生了嵌合,提示在嵌合理论体系中很多东西关于咱们来讲仍然不是很清楚。
成功的嵌合需要机体许诺完全不同的骨髓细胞在自己的体内增殖,这就需要找一种既能使外源细胞增殖,又对患者损伤小的方案。
尽管这一直是近20年研究的热点,可是目前妨碍
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