黄酮类化合物抗癌作用机制的研究进展Word格式.docx
- 文档编号:20983912
- 上传时间:2023-01-26
- 格式:DOCX
- 页数:8
- 大小:22.34KB
黄酮类化合物抗癌作用机制的研究进展Word格式.docx
《黄酮类化合物抗癌作用机制的研究进展Word格式.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《黄酮类化合物抗癌作用机制的研究进展Word格式.docx(8页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
关键词:
黄酮类化合物;
类黄酮;
抗癌;
抗氧化;
抗肿瘤
Abstract:
PeoplehavestudiedFlavonoids`anti-tumoreffectforalongtime,andhavefoundlotsofflavonoidshasanti-tumoreffect,suchasquercetin,silymarin,rutin,naringinandsoon.Flavonoids,despitetheirstrongantioxidantcapacityinvitro,havelowsteady-stateconcentrationsinhumanplasma,andthus,asantioxidants,haveverylittleanti-cancereffec.tTheircancerpreventingeffectcanbeattributedmainlytotheirabilitytointeractwithbasiccellularmechanisms.Suchinteractionsincludetheinhibitionofthioredoxinreductase,inhibitionofmatrixmetalloproteinasesandinhibittheroleofsignaltransduction,andsoon.
Keywords:
Flavonoids;
flavonoids;
anticancer;
antioxidant;
antitumor
黄酮类化合物(Flavonoids,又称类黄酮化合物),主要指具有色酮环与苯
环为基本结构的一类化合物的总称,具C-C-C基本构型,为植物体多酚类的代636
谢物.根据黄酮类化合物化合物的结构不同,可将其进一步分为黄酮醇类
(Flavonols)、黄酮类(Flavones)、黄烷酮类(Flavanones)、黄烷醇类
(Flavanols)[或儿茶素类(Catechins)]、花色素类(Anthocyanins)、异黄
酮类(Isoflavones)、二氢黄酮醇类(Dihydroflavonols)以及查耳酮类
[1-2](Chalcones)等等。
其中,黄酮和黄酮醇在天然食物中的含量相对最高。
2`3`
11`8B4`O72
A6`C5`
36
54
黄酮类化合物的一般结构特征
目前研究表明,黄酮类化合物化合物对人体具有多种潜在的生物活性,如抗癌、抗病毒、抗菌、抗氧化、抗炎、抗衰老、增强免疫力、防治心脑血管系统疾病和呼吸系统疾病等等,由于黄酮类化合物具有低的氧化还原电位以及在化学作用中给出电子或氢原子的能力,在体外试验中表现出很强的抗氧化作用。
长期以来,一直认为黄酮类化合物主要通过抗氧化的作用机制,对人体产生抗癌和保护心血管的作用。
但近年来,这种直接抗氧化作用机制的观点受到了挑战。
同时,一些研究发现,黄酮类化合物可能通过活化内源性抗氧化酶的间接抗氧化机制,以及抑制硫氧还蛋白还原酶、抑制基质金属蛋白酶和抑制信号转导等机制而发挥其抗癌作用。
现就近年来黄酮类化合物抗癌作用机制研究的进展作一综述,以期
[3]为相关研究提供更多的思路和启发。
1传统的抗氧化机制
20世纪80年代,有关抗氧化剂的假说比较流行。
人们发现,膳食中的一些小分子抗氧化物质(维生素C、维生素E)能阻止体内活性氧的有害作用,从而减少疾病的发生。
在体外试验中,黄酮类化合物表现出很强的抗氧化能力,例如,将儿茶酚加入血浆中,可阻止过氧化物基团对血浆中的维生素E、β-胡萝卜素和脂质的氧化。
因此,黄酮类化合物也被归属于此类的抗氧化物质。
黄酮类化合物尽管在体外试验中表现出很强的抗氧化能力,但黄酮类化合物在体内抗氧化效果可受一些因素的影响而大大减弱。
Lotito等认为,黄酮类化合物在体内吸收很差。
因此,无论短期或长期摄入富含黄酮类化合物的食物,人体血浆中的黄酮类化合物稳态浓度都很低,例如,槲皮素在人体血浆中的稳态浓度<
1μmol/L,而维生素C和维生素E分别可达30-150μmol/L和15-40μmol/L。
除
吸收差和半衰期短以外,黄酮类化合物还要在肠道和肝组织中被大量代谢。
通过生物转化,其代谢物的化学形式和物理性质有了很大改变,在水溶性提高的同时,其抗氧化活性可能受到影响。
另一方面,人们在摄入蔬菜和水果等富含黄酮类化合物食物后,体内的血浆抗氧化能力可能会有所提高,这是由于食物中还含有维生素C、维生素E等抗氧化性物质以及大量的果糖等膳食成分,而后者会刺激体内产生大量尿酸,尿酸也是一种很强的抗氧化性物质。
所以,体内抗氧化能力的提
[4]高可能是由于果糖和食物中其他抗氧化成分所造成。
通常认为,癌症的发生是由于体内活性氧物质的氧化应激作用,造成机体中的DNA、蛋白质、脂质和生物大分子损伤,引起细胞增殖和细胞凋亡阻滞,最后导致癌症。
而体内的抗氧化剂(包括维生素C、维生素E、类胡萝卜素、谷胱甘肽、硒以及黄酮类化合物等)和一些抗氧化酶(超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)由于其直接或间接的抗氧化作用,可消除体内的活性氧物质,因此
[5-6]具有抗癌作用。
根据以上的讨论,我们认为,黄酮类化合物在人体中的稳态浓度很低,作为一种抗氧化剂,所产生的直接抗癌作用较小,远不及维生素C等其他抗氧化剂。
2诱导内源性抗氧化酶的间接抗氧化机制
黄酮类化合物虽然在体内的直接抗氧化能力并不显著,但如果黄酮类化合物通过诱导体内的一些抗氧化酶而间接地发挥抗氧化作用,这可能成为解释黄酮
[7]类化合物抗癌作用的一种机制。
近年来,体外试验发现,10μmol/L槲皮素和毛地黄黄酮可显著抑制活性氧造成培养细胞的DNA氧化损伤;
槲皮素等黄酮类化合物能诱导一些抗氧化酶或?
相共轭酶(还原型辅酶?
-醌氧化还原酶、谷胱甘肽
[8]S-转移酶)的亲电子反应元件媒介表达;
毛地黄黄酮在诱导肺癌细胞凋亡的同时,过氧化氢酶和超氧化物岐化酶浓度也有所提高。
因此,推测黄酮类化合物可通过间接抗氧化作用机制发挥其抗癌作用。
有研究者试图在体内试验中证实黄酮类化合物的间接抗氧化剂作用,然而,结果却不令人信服。
在25d的体内试验中发现,每天服用600g蔬菜和水果的人群中,虽然谷胱甘肽过氧化物酶活性提高约15%,血浆脂质氧化速度减慢,但所检测的其他氧化还原指标并无明显变化。
在
Duthie等试验中,给自愿受试者每天服用750ml酸果蔓汁或安慰剂,2周后观察与DNA氧化损伤相关指标的变化,未发现抗氧化剂状态、抗氧化酶和脂质状态生
[9-10]物标记物等指标的变化。
Briviba等进行人群干涉试验,连续8周给自愿受试者每天服用蔬菜和水果,也未观察到DNA损伤、脂质过氧化和抗氧化能力指标的
[11]变化。
因此,有关黄酮类化合物作为间接抗氧化剂的抗癌作用机制也有待进一步探讨。
3抑制硫氧还蛋白还原酶
硫氧还蛋白(TRX)是一类分布广泛的小分子硫氧化还原酶,其结构中一般都有一个具有氧化还原活性的Cys-Gly-Pro-Cys的氨基酸序列,在活化区域内则含有具备氧化还原活性的二硫巯基。
硫氧还蛋白在维持细胞功能方面起重要作用,可调节细胞凋亡的发生、影响核因子KB(NF-KB)的DNA结合活性等。
Quercetin(化合物4)是硫氧还蛋白的抑制剂,对该酶的IC值为0(97μmol50,L,可使细胞生长周期停止在S期,细胞聚集在sub-G1期,进而发生凋亡。
另外,Quercetin还能通过线粒体途径激活caspase-3和caspase-9,从而诱导肝
[15-16]癌细胞HepG2凋亡。
OH
OHOOH
OHO
化合物4-槲皮素
4抑制基质金属蛋白酶的机制
2+基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)是一组含Zn的、参与降解细胞外基质(extraeellularmatrix,ECM)的最重要的蛋白酶。
目前已知的MMPs可分为分泌型和膜型两类。
一般隋况下,MMPs以酶原形式存在,而在特定的情况下,其既可被体内存在的天然激活剂激活,也可被体内特定的抑制剂(TIMP)所抑制。
研究已证实MMPs参与人体众多的生理和病理过程,其中MMP-2和MMP-9与肿瘤细胞的转移有关,因此可通过对MMP-2和MMP-9的抑制来预防肿
[12]瘤的转移。
Ko等36种黄酮类化合物的研究发现:
Myricetin(化合物5)对MMP-2的抑制能力最强,其机制与抑制PKC转位、ERK磷酸化和c-jun蛋白表达来阻断内源性或TPA诱导的MMP-2的活性有关。
OHOH
化合物5-杨梅树皮素
体外研究表明,Myficefin对人类结肠癌细胞320HSR、320DM、HT29和205-X中MMP-2的IC分别为11(18、11(56、13(25和23(51μmol,L。
Vijayababu50
等quercetin对前列腺癌细胞中MMP-2和MMP-9的表达有抑制活性,且具剂量依赖性。
在用100μmol,L的Quercetin对前列腺癌细胞PC-3进行处理后,细胞
[13]的MMP-9酶原水平增高,而MMP-9水平显著降低。
5抑制信号转导机制
在细胞信号传递通路上,任何一个环节的错误都可能影响到细胞分裂,而细
[14]胞增殖的失控就可能导致肿瘤的发生、发展。
Mirzoeva等研究发现,前列腺癌细胞PC3-M中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)亚单位蛋白水平在低氧条件下呈时间依赖性递增,而芹菜黄酮作用过的癌细胞,在低氧及含氧量正常的条件下,
[17]HIF-1α亚单位蛋白的表达均显著降低。
研究还发现:
?
芹菜黄酮可以通过降低蛋白的稳定性和HIF-1α中mRNA的水平来抑制HIF-1α的表达;
芹菜黄酮可抑制PC3-M细胞Akt和GSK-3B磷酸化;
在人前列腺癌中,它还能抑制与癌症进展相关的低氧活性信号途径,尤其是P13K,Akt,GSK-3途径。
[18-19]Gossne等的研究也表明,染料木黄酮可通过抑制NF-KB信号通路增强胰腺癌组胞对顺铂的敏感性。
染料木黄酮除可诱导卵巢癌细胞凋亡之外,还可引起细胞的自吞噬作用,这可防止由于凋亡信号改变而引起的耐药性发生。
阐明芹菜黄酮可诱导癌细胞凋亡的信号途径,有助于研究其类似黄酮类化合物的信号转导机制,很可能为癌症的预防和治疗提供一种新思路。
6其他机制
除上述机制外,黄酮类化合物的抗肿瘤作用还与丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)有关。
该类酶属丝氨酸,苏氨酸蛋白激酶类,包括ERK1,2、丝裂原激
[20]活的蛋白激酶的激酶(MEK)、MEK激酶(MEKK)、p38丝裂原激活的蛋白激酶等。
MAPKs在调节MMPS或u-PA中起重要作用,而许多肿瘤病理学进程,如癌细胞黏附、侵袭及血管生成等都与MAPKs或PI3K-Akt诱导的NF-KB和AP-1激活有关。
二氢黄酮和2`-OH二氢黄酮能通过抑制MAPKs激活NF-KB和AP-l,进而抑制肿瘤细
[21]胞增殖,还能通过MAPKs途径抑制MMP-2表达,从而阻止肺癌细胞的侵袭与转移。
此外,NF-KB在细胞存活、增殖、肿瘤发生过程中起重要作用。
而Mofin(化
[22]合物19)能通过抑制NF-KB的激活和NF-KB调控基因表达,进而促进细胞凋亡。
化合物19-桑色素
结论
在人体血浆中,由于黄酮类化合物的稳态浓度很低,所以作为抗氧化剂产生
的抗癌作用是较小的。
近年来,越来越多的研究发现,体内微量的黄酮类化合物
(或其代谢物)能通过活化内源性抗氧化酶的间接抗氧化机制,以及抑制硫氧还蛋
白还原酶、抑制基质金属蛋白酶和抑制信号转导等机制而发挥其抗癌作用。
同时,黄酮类化合物也具有潜在的毒性和不良反应。
若把提取的黄酮类化合
物作为营养补充剂或药物制剂来预防或控制癌症等慢性疾病,则必须对使用的剂
量作严格的安全评价。
随着研究的深入,更多的调节机制将会被发现(机制间的
密切联系也将进一步阐明,这些认识将有助于拓宽黄酮类化合物药理活性的研究
的视野。
为抗炎抗肿瘤作用提供新的研究角度。
参考资料
[1]F.Sharififar,G.Dehghn-Nudeh,M.Mirtajaldini,eta1.MajorflavonoidswithantioxidantactivityfromTeucriumpoliumL.[J]FoodChemistry,2009,(4):
885–888.
[2]Prasad,B.Yang,X.Dong,eta1.FlavonoidcontentsandantioxidantactivitiesfromCinnamomumspecies.[J]InnovativeFoodScienceandEmergingTechnologies2009,10
(2):
627–632.
[3]A.Djeridane,M.Yousfi,B.Nadjemi,eta1.AntioxidantactivityofsomeAlgerianmedicinalplantsextractscontainingphenoliccompounds.[J]FoodChemistry,2006,97(3):
654–660.
[4]G.A.N.Punzalan,G.P.Concepcion,R.P.Dator,eta1.AntioxidantactivityofflavonoidsandotherpolyphenolsisolatedfromAnnonasquamosaLinn.leafextracts.[J]EuropeanJournalofCancerSupplements,2006,4
(1):
58-60.
[5]JunLiu,CuinaWang,ZuozhaoWang,eta1.Theantioxidantandfree-radicalscavengingactivitiesofextractandfractionsfromcornsilk(ZeamaysL.)andrelatedflavoneglycosides.[J]FoodChemistry,2011,126
(1):
261-269.
[6]VesnaRastija,MaricaMedic-Saric.QSARstudyofantioxidantactivityofwinepolyphenols.[J]EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2009,41
(1):
400-408.
[7]M.A.Murcia,A.M.Jimé
nez-Monreal,L.Garcí
a-Diz,eta1.Antioxidantactivityofminimallyprocessed(inmodifiedatmospheres),dehydratedandready-to-eatvegetables.[J]FoodandChemicalToxicology,2009,47(8):
2103-2110.[8]ArzuAltunkaya,VuralGö
kmen.Effectofvariousinhibitorsonenzymaticbrowning,antioxidantactivityandtotalphenolcontentoffreshlettuce(Lactucasativa).[J]FoodChemistry,2008,107(3):
1173-1179.
[9]Hui-YinChen,Gow-ChinYen.Antioxidantactivityandfreeradical-scavengingcapacityofextractsfromguava(PsidiumguajavaL.)leaves.[J]FoodChemistry,2007,101
(2):
686-694.
[10]RajeshManian,NagarajanAnusuya,PerumalSiddhuraju,etal.TheantioxidantactivityandfreeradicalscavengingpotentialoftwodifferentsolventextractsofCamelliasinensis(L.)O.Kuntz,FicusbengalensisL.andFicusracemosaL.[J]FoodChemistry,2008,107(3):
1000-1007.
[11]SindhuMathew,T.EmiliaAbraham.Invitroantioxidantactivityandscaven-gingeffectsofCinnamomumverumleafextractassayedbydifferentmethodologies.[J]FoodandChemicalToxicology,2006,44
(2):
198-206.
[12]VasilisP.Androutsopoulos,AthanasiosPapakyriakou,DionisiosVourloumis,eta1.Dietaryflavonoidsincancertherapyandprevention:
SubstratesandinhibitorsofcytochromeP450CYP1enzymes.[J]Pharmacology&
Therapeutics,2010,126
(1):
9-20.
[13]LucieSkarydova,LucieZivna,GuangmingXiong,eta1.AKR1C3asapotentialtargetfortheinhibitoryeffectofdietaryflavonoids.[J]Chemico-BiologicalInteractions,2009,178
(1):
138-144.
[14]Jen-YuHung,Ya-LingHsu,Ying-ChinKo,eta1.Didymin,adietaryflavonoidglycosidefromcitrusfruits,inducesFas-mediatedapoptoticpathwayinhumannon-small-celllungcancercellsinvitroandinvivo.[J]LungCancer,2010,68(3):
366-374.
[15]AmitChaudhary,KristineL,Willett,eta1.InhibitionofhumancytochromeCYP1enzymesbyflavonoidsofSt.John'
swort.[J]Toxicology,2006,217
(2):
194-205.
[16]Hsueh-LingChang,Jinu-HuangSu,Yao-TsungYeh,eta1.Protoapigenone,anovelflavonoid,inhibitsovariancancercellgrowthinvitroandinvivo.[J]CancerLetters,2008,267
(1):
85-95.
[17]LuJ,ZhangK,ChenS,eta1.GrapeseedextractinhibitsVEGFexpressionviareducingHIF-1alphaproteinexpression.[J]Carcinogenesis.2009,30(4):
636-644.[18]LiuY,VeenaCK,MorganJB,eta1.Methylalpinumisoflavoneinhibitshypoxia-induciblefactor-1(HIF-1)activationbysimultaneouslytargetingmultiplepathways.[J]BiolChem.2009,284(9):
5859-68.
[19]RothnieA,ConseilG,LauAY,eta1.MechanisticdifferencesbetweenGSHtransportbymultidrugresistanceprotein1(MRP1/ABCC1)andGSHmodulationofMRP1-mediatedtransport.[J]MolPharmacol.2008,74(6):
1630-1640.[20]KimDI,LeeSJ,LeeSBeta1.RequirementforRas/Raf/ERKpathwayinnaringin-inducedG1-cell-cyclearrestviap21WAF1expression.[J]Carcinogenesis.2008,29(9):
1701-1709.
[21]ShuklaS,GuptaS.Apigenin-inducedcellcyclearrestismediatedbymodulationofMAPK,PI3K-Akt,andlossofcyclinD1associatedretinoblastomadephosphorylationinhumanprostatecancercells.[J]CellCycle.2007,6(9):
1102-1114.
[22]MannaSK,AggarwalR
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 酮类 化合物 抗癌 作用 机制 研究进展