喜树碱类抗癌药物的研究进展样本Word文档格式.docx
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2、本成绩单由任课教师填写,填好后与作业(试卷)一并送院(系)研究生秘书处;
3、学位课总评成绩须以百分制记分。
(分析化学化学与材料科学学院)
摘要:
喜树碱类药物是用于临床拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,是继紫杉醇后又一种很有发展前程抗癌药,已成为当前抗癌药物中研究热点。
20-(S)-喜树碱(CPT)是一种具备广谱抗癌活性生物碱,其抗癌活性重要体当前CPT内酯环可以与DNA拓扑异构酶І结合并异化DNA拓扑构造,进而诱导肿瘤细胞凋亡。
然而,喜树碱内酯环在生理环境下极易水解开环形成羧酸盐,导致药物失活;
同步喜树碱自身所存在水溶性差、对正常机体组织毒副作用大等缺陷也极大限制了CPT临床应用。
因而,针对提高CPT稳定性、水溶性及靶向性改性研究对推广CPT临床应用品有重要意义。
本文重要简介了近来几年关于喜树碱改性方面某些工作,涉及针对CPTA、B和内酯E环上活泼氢改性得到小分子衍生物及前体药物,以及运用共价或非共价键合伙用设计合成聚合物或天然大分子以及胶束等可担载喜树碱给药系统等
核心词:
抗肿瘤药物;
喜树碱;
作用机理;
改性
喜树为山茱萸目珙桐科乔木植物,是国内特有一种高大落叶乔木,广泛分布于长江流域及西南各省区。
1966年美国MonroeE.Wall初次从喜树茎提取物中分离出喜树碱(camptothecin,CPT),随后人们研究发现喜树碱对胃肠道肿瘤、膀胱癌、肝癌和白血病等恶性肿瘤[9]均有一定疗效。
但它也产生了一定副作用涉及骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重出血性膀胱炎等,在随后十近年间有关研究大大减少,临床应用几乎陷入停顿。
直到1985年发现喜树碱能阻断拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)合成,TopoⅠ是一种与细胞分裂密切有关一种酶,阻断这种酶产生即可制止癌细胞生长,阐明喜树碱作用靶标是TopoⅠ而不是拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ),这正是喜树碱独特抗癌机制,从而使喜树碱研究进入了一种全新阶段。
喜树碱衍生物类化合物已成为继紫杉醇[16]之后另一种天然植物来源最重要抗癌药,当前美国、日本、法国、德国、韩国和意大利喜树碱及其衍生物研究在世界上处在领先地位。
本文重要从喜树碱小分子改性衍生物以及大分子共价或非共价键修饰载药体系两个方面出发,综述了喜树碱功能化改性研究进展及发展趋势望。
1喜树碱理化性质
1.1喜树碱分子构造
喜树碱分子式为C2OH16N2O4,分子量348.34,由4个六元环和1个五元环构成,且在E环有1个不对称中心(20S构型)(图1)。
化学名为(S)-4,9-二羟基-4-乙基1H-吡喃-(3'
4'
6,7)氮茚(1,2b)-喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮,属于喹啉类生物碱[5]。
图1喜树碱环构造和碳序号
1.2CPT理化性质
喜树碱为淡黄色针状晶体,熔点高达264~267℃;
喜树碱类生物碱不溶于水,难溶于普通溶剂,可溶于氯仿、乙醇、乙酸、乙酸乙酯。
喜树碱化学性质也不同于普通生物碱,其没有明显碱性,属于中性喜树碱[1]。
与普通生物碱试剂无反映,如惯用检测试剂:
得拉盖道夫(Dragendorft用碘化铋钾实验生物碱形成特性及加成化合物结晶)和苯酚(FeCl3)试剂,呈阴性;
吲哚分析,负反映;
与各种酸不形成结晶盐;
也不能用重氮甲烷或二甲基硫酸酯进行甲基化;
其内酯环可被氢氧化钠在室温下打开生成盐,酸化后又重新生成喜树碱,溶于硫酸显黄绿色,紫外线下显黄绿色荧光。
喜树碱易转化成乙酯或氯代乙酯,氯代乙酯与碘化钠-丙酮反映形成碘代乙酯[7]。
2喜树碱抗癌作用机理
虽然喜树碱存在着诸多不利于临床推广使用缺陷,然而20世纪80年代,喜树碱独特抗癌机理:
与DNA拓扑异构酶Ⅰ作用,影响DNA复制和RNA转录过程发现使其再度被以为是一类具备良好应用前景抗癌药物而得到广泛研究。
DNA拓扑异构酶存在于细胞核中,可与DNA主链上磷酸二酯基团共价结合形成可瞬间断裂二元复合物,连接键断裂将超螺旋DNA构造中扭力释放出来,进而形成具备正常拓扑构造DNA链。
依照拓扑异构酶是与单链还是双链DNA作用将其分为topⅠ型和topⅡ型。
当前发现抗癌药物重要都是与Ⅱ型DNA拓扑异构酶作用,而喜树碱则是唯一一种得到广泛研究Ⅰ型DNA拓扑异构酶抑制剂[2-4]。
在DNA复制和RNA转录过程中,型拓扑异构酶酪氨酸羟基与单链DNA上3'
-磷酸盐反映,进而形成可分裂二元复合物。
正常状况下,该连接键会瞬间断裂,从而完毕DNA复制或RNA转录。
但是,当喜树碱等topⅠ抑制剂存在时,会与DNA-topⅠ二元复合物非共价结合,形成CPT-topⅠ-DNA三元复合物,长时间作用会使细胞复制过程浮现致命此类三元复合物,成果导致细胞凋亡。
由于CPT抗癌机理独特性以及作用过程中不需要能量辅助因子ATP或NAD等,其应用前景被广泛看好。
然而,初期CPT衍生物,如10-羟基-喜树碱,在体外实验中体现出良好活性,临床效果却较差。
后期改性衍生物如托普替康等对结肠癌等体现出较好体内抑制活性但对脑癌等效果也较差CPT与拓扑异构酶Ⅰ作用过程如图2所示[13,14]。
图2喜树碱抗癌作用机理示意图
3喜树碱改性
喜树碱改性过程中,必要保持内酯E环完整性和CPT(S)-型手性构型。
其中,喜树碱小分子衍生物和大分子给药体系是两种既能保持CPT抗癌活性又能增长水溶性、稳定性,减少毒副作用改性办法。
3.1喜树碱小分子衍生物
3.1.1喜树碱A、B、E环改性
20世纪80年代,随着喜树碱独特抗癌机理被发现,研究重要集中在对喜树碱活性位点化学改性上。
研究发现,喜树碱A环上9~12号位氢以及B环上7号位氢相对较为活泼,在有效催化剂作用下,通过硝化、氧化、取代、酯化反映等可合成较为活泼喜树碱衍生物。
特殊基团引入不但可有效变化CPT溶解性,增长稳定性,还可以在此基本上进行更多改性除此之外,桥接键、扩环反映等也惯用于喜树碱改性中[6]。
与A、B环相比,喜树碱CD环较稳定,因而有关改性研究尚未见报道E环完整性和稳定性是喜树碱发挥抗癌活性核心因素,但对E环氢改性较难协调好内酯环稳定性和抗癌活性之间关系。
随后发现20位羟基酯化反映不但能提高喜树碱溶解性和抗癌活性,同步内酯环稳定性也得到极大改进9号位被三级胺取代托普替康(topotecan)以及7号位和10号位分别被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代依立替康(irinotecan)是喜树碱小分子衍生物中成功代表。
表1总结了喜树碱A、B、E环小分子衍生物构造特点及优缺陷和应用[8]。
近几年关于喜树碱小分子改性方面研究热情与20近年前相比已有所减少,当前更多研究集中在对已有小分子衍生物临床疗效测评和治疗方式优化上。
表1喜树碱A/B/E环活泼氢改性衍生物优缺陷及其应用
构造特点
长处
缺陷
应用
10-OH-CPT
十号位氢被羟基取代
系统毒性特别是肠胃毒性低
溶解性局限性
水解严重
托普替康
九号位氢被三级胺取代
溶解性好,给药方式可多样,毒副作用较低
晚期卵巢癌、小细胞型肺癌
依立替康
7号位氢被乙基取代,10号位氢被二哌啶氨基甲酸酯取代
前药释药机理,毒性低,抗癌活性高
酶催化转化效率高低不均,类胆碱痢疾频发,易生成SN-38G(糖苷化),毒性大,易使细胞产生抗药性
肺癌、脾癌、胰腺癌等消
化系统癌症
9-AC
9号位氢被氨基取代
细胞内外抗癌活性高
毒副作用大
放疗敏化剂
9-NC
9号位氢被硝基取代
抗癌活性较好
溶解性低,稳定性低,毒副作用大
Lurtotecan
7号位氢被甲基哌嗪取代,二亚甲基氧桥接10/11号位
水溶性好
毒副作用小
抗癌活性低
10,11-
methylenedioxycamptothecin
亚甲二氧基桥接10,11号位
肠胃毒性低
半衰期减少、AUC减少
酯化后前药体系抗癌效
果好
Morpholino
camptothecin
9,10号位被吗啉环桥接
保持TOPⅠ毒性同步,溶解性增大
Exatecan
7,9号位被含氨基六元环桥接,10、11号位
被甲基和F取代
内酯环稳定性高,水溶性高
I、II期临床实验数据不抱负
非小细胞肺癌/卵巢癌/子宫内膜癌/肝癌/胸腺癌/小细胞膀胱癌
Belotecan
7号位被N-异丙氨基乙基取代
水溶性好,抗癌活性高,毒副作用较小
小细胞肺癌,卵巢癌,胃癌
Silatecan
7号位被有机硅烷取代
可穿越血脑屏障,口服给药
半衰期较短
Diflomotecan
六元内酯环变为七元β内酯环
内酯环稳定性好
病人反映参差不齐
3.1.2喜树碱前体药物
小分子前药(prodrug)是一类不同于大分子载药体系药物改性方式,它普通需要运用人体自身对该前药某些特殊官能团刺激响应机制,使小分子前药体系在达到靶向部位之后才将药物释放而小分子则被机体吸取降解。
与未改性药物相比,小分子前药不但减少了药物对正常细胞毒副作用。
增长药物稳定性和水溶性,同步机体自身代谢使药物释放行为更抱负。
前药体系刺激响应机制各种各样,如酶催化型、氧化还原敏感型、pH敏感型等。
已经获得临床应用依立替康即是一种喜树碱小分子衍生前药体系成功例子,它运用肿瘤细胞羧酸酯酶2(hCE-2)含量高于正常细胞这一特点,使前药在hCE-2和肝微粒体(humanhepaticmicrosomes)作用下代谢为7-乙基-10-羟基-喜树碱而发挥药效。
肽酶对肽键敏感释放也是一种常用前药设计机制。
如Henne等设计叶酸介导靶向及S~S还原敏感型可控释放喜树碱前药体系,也是运用肿瘤细胞内叶酸和谷胱甘肽过度表达,达到靶向和可控释放双重功能。
然而由于病人之间个体差别,使人体内酶含量也不尽相似,导致病人对酶敏感型前药反映也参差不齐,对此Ohwada等研究了一种水溶性pH敏感型前药体系,可获得较为单毕生物学数据,当前正在进行I期临床实验Endo等也设计了一种pH敏感前药体系,有望实现临床应用[10]。
3.2喜树碱控制释放体系
随着纳米科技蓬勃发展,纳米材料小尺寸效应使其穿越人体天然屏障而进入细胞成为也许通过共价或非共价键作用将CPT与这些纳米尺寸功能性大分子相连,形成纳米载药体系是喜树碱改性另一重要途径。
纳米载药体系一方面可以提高药物稳定性和溶解性及生物运用率,另一方面还可以运用肿瘤细胞对大分子良好通透效应和对某些修饰基团靶向选取性,使复合体系进入细胞膜杀死癌细胞。
惯用到大分子载药体系重要涉及聚合物纳米颗粒、聚合物胶束、水凝胶、微乳液等。
3.2.1喜树碱纳米微球制剂
用于运载喜树碱大分子纳米颗粒重要是聚合物,由于聚合物纳米颗粒尺寸可控,构造可自行设计,同步链段上活性位点较多,可进行多样化改性,被广泛用于制备CPT载药系统,例如,线性聚乙二醇(PEG)、聚羟丙甲基丙烯酰胺(PHPMA)、聚丙交酯-聚乙交酯(PLGA)、聚酰胺-胺(PAMAM)、聚乙二醇-聚赖氨酸(PEG/PLL)等[15]。
制备喜树碱-聚合物纳米微球制剂普通环节为:
先对聚合物和喜树碱分别进行活化,然后各自活性基团反映形成含可降解酯键或肽键纳米微球制剂载药体系进入人体后发生多肽酶解或水解,而聚合物链段要么被机体降解,要么被肾脏排出体外。
选取不同键合可调控药物释放速率。
IT-101是第一种进入临床治疗喜树碱聚合物类药物载体,它是一种以PEG和环糊精(CD)为骨架聚合物载体,以寡聚肽链与CPT键合,形成10nm左右聚合物-喜树碱纳米链,纳米链自组装成直径为50nm左右纳米微球。
载药微球进入细胞后,酯键被降解而将药物缓慢释放,聚合物则分散为单条链段,通过肾脏排出体外。
除此之外,具备高稳定性、水溶性、靶向性以及缓控释性多功能聚合物纳米微球制剂也被设计出来。
例如,Minko等对PEG进行纤维素酰化(PEG-biotin)改性,使肿瘤细胞对生物素酰化PEG-CPT载药体系通透性增大,因而对癌细胞杀伤力也更大。
为了进一步提高载药量,树枝状聚合物因具备可精准控制其尺寸、形状、密度、极性、溶解性并且功能性基团多、载药量高等特点,也被广泛用于CPT载药体系制备。
Cheng等用树枝状聚酰胺-胺型(PAMAM)活泼羧基与胺化CPT反映制备了高载药量喜树碱纳米聚合物制剂。
由于PAMAM中存在大量氨基、羧基和羟基,载体极大地改进了CPT水溶性,提高了内酯环稳定性。
为理解决树枝状大分子毒性较大、体内排出困难这一问题,Fox等采用了PEG化聚赖氨酸(PLL)树枝状大分子纳米微球为载体,具备良好生物相容性PLL使用,不但延长了药物血液循环时间,还增长了癌细胞对复合载药体系摄取量,对结肠癌治疗效果甚至超过了依立替康[17]。
3.2.2喜树碱胶束制剂
胶束是由两亲性物质通过亲疏水作用自组装形成,被以为是一种新型载药体系(图3)。
胶束核壳构造使疏水药物包裹在疏水核中,增长了药物溶解性和稳定性。
直径不大于100nm胶束还显示出良好细胞通透效应(EPR),即可通过渗入作用进入脉管,从而使细胞对药物摄取效率大大增长。
图3喜树碱胶束类载药体系释药过程示意图
具有两亲性链段嵌段共聚物胶束是一类研究较为进一步载药胶束,具备良好生物相容性PEG聚氨基酸等常作为亲水链段,聚戊内酯、聚乙丙交酯、改性壳聚糖等作为疏水链段。
通过在聚合物链段上加入某些靶向基团和刺激响应型链段,可以实现载药胶束靶向性和优良可控释放,例如,Min等设计了一种基于肿瘤部位pH敏感可控释放可降解胶束。
使用甲氧基化聚乙二醇(MPEG)作为亲水基团,可降解聚-β-氨基酸酯作为可降解疏水基团,该体系只对肿瘤细胞酸性环境敏感,因而具备肿瘤靶向功能。
与单纯CPT或PEG-PLLA载CPT胶束相比,该体系对荷乳腺癌细胞小鼠疗效更好而毒副作用小。
然而,随着CPT含量增长,胶束溶解性急剧下降、直径迅速增大、稳定性变差,因而提高胶束稳定性和载药量是胶束类载药研究热点。
为此,Fan等设计了一种以CPT自身作为疏水链段载药胶束,以提高胶束载药量。
她们通过酯键将疏水药物CPT与亲水链段连接,形成胶束后,再对CPT进行载药,以提高载药量。
除此之外,混合胶束也是一种提高胶束载药量和稳定性较好选取,与单一胶束相比,由两种或以上胶束混合形成混合胶束具备稳定性高、载药量大特点。
Gao等运用维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS,一种维生素E聚乙二醇衍生物)与聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷(PEO-PPO-PEO)形成混合胶束,用于包裹CPT,发现当PEO-PPO-PEO与TPGS摩尔比不不大于3∶7时,体系稳定性和载药量明显提高,载药体系对MCF-7肿瘤细胞体外杀伤作用强,这是由于TPGS中芳香环使药物与胶束核之间疏水作用力加大,从而增大了胶束担载,提高了稳定性。
Sawant等做了大量关于将混合胶束用作疏水药物载体有关工作,她们设计了一种具备免疫特性混合胶束用于包载CPT(图4):
一方面合成两亲性聚合物聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE),:
然后与维生素E血清抗核单克隆抗体和CPT混合制备载药胶束,胶束表面抗体能使药物准拟定位于癌细胞,因而,抗癌药效比普通胶束载体体系甚至比单独CPT更强[11]。
图4混合胶束载药体系
3.2.3喜树碱水凝胶类制剂
水凝胶也是一类惯用药物载体,由于它含水量高,具备固有亲水性,同步与人体组织构造极其相似,因而生物相容性好。
载药体系通过植入或原位注射方式进入体内,当凝胶构造发生变化时,体系担载药物实现可控释放。
为了提高水凝胶载药体系对喜树碱吸附力和载药量,普通是先将CPT与适当表面活性剂或胶束混合,或在凝胶聚合物链段上引入疏水基团,增长CPT附着力,然后再与水凝胶复合。
在众多聚合物水凝胶中,聚多糖如琼脂、角叉胶、改性纤维素、壳聚糖等天然高分子因其无毒生物相容性良好、可降解等诸多长处,常被用于喜树碱水凝胶制剂研究。
原位注射型水凝胶由于操作以便、无手术创伤等长处逐渐被越来越多人关注,其中最惯用是嵌段共聚物水凝胶。
Ozeki等制备可注射型温敏性凝胶聚合物溶液(TGP),用于包载喜树碱PLGA纳米微球,并用于小鼠恶性神经胶质瘤治疗,该凝胶载药体系可以使药物长效释放,并能增长CPT抗癌活性[17]。
然而,对增溶改性后CPT衍生物如托普替康等制备水凝胶载药制剂时,水凝胶内具有大量水和大孔构造会使药物迅速释放。
为此,Lalloo[18]等设计了一种两相可注射型水凝胶载药体系,用于亲水喜树碱小分子衍生物托普替康载运。
她们一方面运用胆固醇和硫酸胺制备出纳米尺度脂质体,装载上托普替康后,与含PEG聚合物溶液混合,加入交联剂即可实现托普替康在水凝胶内持续可控释放。
3.2.4CPT-脂质体类大分子载药体系
脂质体也是一类惯用疏水药物载体初期喜树碱脂质体载体大多是心磷脂、鞘磷脂、卵磷脂、胆固醇等天然脂质体,在增长CPT及其衍生物溶解性内酯环稳定性等方面获得了较好效果。
随后,某些全合成脂质体也逐渐发展起来。
按照用于喜树碱及其小分子衍生物脂质体形态特点又可以将其分为固体脂质纳米粒、纳米脂质载体、脂质乳剂等Huang等比较了这3类脂质体作为喜树碱载体优缺陷,发现由甘油棕榈酸硬脂酸酯(PrecirolATO5)与水溶性乳化剂Myverol制备得到固体脂质纳米粒因具备良好持续释药、高效细胞杀伤性能、较低溶血性和高载药量而可作为CPT脂质体类载药体系。
近来,Shen等提出了一种多功能、类脂质体胶囊载药体系。
该体系以CPT作为疏水链,以寡聚PEG为亲水头,以减少载药体系中不必要惰性成分,该体系不但可以作为CPT前药发挥抗癌活性,同步作为纳米胶囊,对喜树碱载药率高达58%,并能用于如盐酸阿霉素(DOXHCl)等亲水药物包裹[12]。
3.3其她喜树碱功能化改性研究
在制备喜树碱大分子给药系统时,环糊精、壳聚糖等天然高分子材料因良好生物相容性也常被用于喜树碱改性研究。
除此之外,某些新颖方式和概念也被用以指引CPT功能化改性,如Tan等制备了金纳米粒子做为CPT载体;
Li等为了运用不同药物对癌细胞协同作用,采用联合用药方式以提高喜树碱疗效。
4结语
喜树碱因其具备特殊抗癌作用机理和良好广谱抗癌活性而得到了广泛研究:
一方面通过对CPT活性位点改性,制备了大量CPT小分子衍生物;
另一方面通过共价键或非共价键作用将CPT固定在药物载体上,形成多功能载药体系CPT改性后不但提高了药物溶解性和稳定性,同步减少了药物对机体毒副作用,增长了药物血液循环时间,有甚至具备靶向性和可控释放功能。
然而,除了少数CPT衍生物及其大分子载药体系以外,只有少数CPT衍生物和载药体系已经进入到了临床实验阶段,其中大多数细胞实验和动物实验效果不太抱负,体内分布和药效发挥机理也不甚清晰。
因而,在CPT及其衍生物和复合物广泛用于临床之前,仍需要大量细致研究工作。
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