硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症--3.ppt

硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症--3.ppt

《硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症--3.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症--3.ppt（59页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

-硫辛酸在糖尿病及其慢性并发症硫辛酸在糖尿病及其慢性并发症治疗中的作用和意义治疗中的作用和意义南京中医药大学附属医院南京中医药大学附属医院江苏省中西医结合医院江苏省中西医结合医院江苏省中医药研究院江苏省中医药研究院A-DINNERDiabeticopathiesAtheroscleropathyDiabeticcardiomyopathy/dermopathyIntimopathy/isletopathyNephropathyNeuropathyEndotheliopathyRetinopathy糖尿病治疗达标的概念糖尿病治疗达标的概念1.糖代谢相关指标糖代谢相关指标1）血糖血糖2）糖化血红蛋白糖化血红蛋白3）糖化血浆白蛋白糖化血浆白蛋白2.并发症相关指标并发症相关指标1）急性并发症急性并发症2）慢性并发症慢性并发症3.合并症相关指标合并症相关指标1）六高）六高2）肝胆）肝胆3）感染）感染瞄准瞄准点点拉直拉直线线摆平摆平面面氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路BrownleeM.Nature.2001,13;414（6865）:

813-20.己糖胺通路活性AGE形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大氧化应激放大PKC激活氧化应激氧化应激氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理DrugsoftheFuture.DrugsoftheFuture.2006;2006;31:

503-51131:

503-511PKC血管内皮细胞生长因子内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II转化生长因子胶原纤维粘连蛋白NADPHROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘轴突变性和脱髓鞘眼病眼病肾肾病病神经病变神经病变视网膜病变视网膜病变黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：

溃疡足病：

溃疡/截肢、截肢、心源性猝死心源性猝死高血糖，FFA氧化应激氧化应激高血糖通过氧化应激导致慢性并发症高血糖通过氧化应激导致慢性并发症Associationoffreeradicals,Associationoffreeradicals,oxidativestressanddiseaseoxidativestressanddiseaseROSinflictsdamagedirectlyuponROSinflictsdamagedirectlyuponcellularmacromolecules,cellularmacromolecules,ultimatelyultimatelyleadingtocomplicationsofdiabetesleadingtocomplicationsofdiabetesPotentialareasofimpactofoxidativestressindiabetesandthepre-diabeticstateEvansJL,GoldfineID:

-Lipoicacid:

amulti-functionalantioxidantthatimprovesinsulinsensitivityinpatientswithtype2diabetes.DiabetesTechnolTherap2:

401-413,2000硝基酪氨酸硝基酪氨酸（mol/L）r=0.38p0.02血糖血糖（mmol/l）22型糖尿病患者的氧化应激随血糖型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加水平升高而增加CerielloAetal.Circulation2002;106:

1211-8.高血糖引起高血糖引起ROS增多的原因增多的原因葡葡萄萄糖糖的的自自氧氧化化:

高高糖糖环环境境下下的的内内皮皮细细胞胞，可可通通过过PKC依依赖赖的的NADPH氧氧化化酶酶的的激激活活来来刺刺激激ROS的产生的产生糖糖基基化化及及晚晚期期糖糖基基化化终终产产物物的的形形成成:

AGE可可与与RAGE相相互互作作用用并并诱诱导导氧氧化化应应激激，增增加加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮的表达，并增加单核细胞粘附于内皮多元醇途径多元醇途径ROS增多的病理生理意义增多的病理生理意义血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损：

ROS可释放到细胞外，失可释放到细胞外，失活活NO而损伤内皮功能而损伤内皮功能血管平滑肌受损血管平滑肌受损：

平滑肌细胞的生长、增殖、：

平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大移行及肥大AGE与与NFB：

它激活那些与炎性过程有关的它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如基因转录，如TNF-、细胞粘附分子、细胞粘附分子1及血管内及血管内皮生长因子皮生长因子对骨骼肌葡萄糖转运的作用对骨骼肌葡萄糖转运的作用OxidativestressplaysakeyroleinthepathogenesisoflatediabeticcomplicationsROS损伤的主要靶器官损伤的主要靶器官血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低功能降低治疗并发症的新靶点治疗并发症的新靶点代谢信号通道阻断剂代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷磷酸果糖的形成，减少酸果糖的形成，减少AGE和和PKC途径损害；苯磷硫胺途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）大代谢途径）氧自由基清除剂氧自由基清除剂硫辛酸（可全面阻断硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生）膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）氧自由基氧自由基（ROS）O2（超氧阴离子）（超氧阴离子）HO（羟自由基（羟自由基）O1/2（单线态氧）（单线态氧）H2O2（过氧化氢）（过氧化氢）LOO（烷过氧基）（烷过氧基）抗氧化防御系统抗氧化防御系统超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GST）VitEVitCGSH机体的氧化与抗氧化体系人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase,SOD）谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GlutathionePeroxidase,GSHP）过氧化氢酶过氧化氢酶（Catalase）低分子抗氧化物质低分子抗氧化物质（VitC,VitE,GSH）清除对细胞有毒性作用的自由基清除对细胞有毒性作用的自由基生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态态平衡状态大约在大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用人体内的人体内的-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶，是人体新陈代谢过程中的辅酶硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢粒体内能量的代谢硫辛酸硫辛酸（AlphaLipoicAcid）链形结构的一端链形结构的一端是半胱氨酸，另是半胱氨酸，另一端是羟基酸，一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重赋予硫辛酸双重的兼容性。

的兼容性。

在水中的溶解性在水中的溶解性稍低于稍低于VC；在；在脂中的溶解性稍脂中的溶解性稍高于高于VE硫辛酸的结构与特性硫辛酸的结构与特性硫辛酸的药代动力学硫辛酸的药代动力学-硫辛酸吸收迅速，消除快，硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官主要代谢物为主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸二甲基巯基己酸-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄硫辛酸：

独特的氧化还原剂硫辛酸：

独特的氧化还原剂氧化氧化-还原态可逆变化还原态可逆变化当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸二氢硫辛酸（DHLA）当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫硫-硫键，二氢硫辛酸（硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（硫辛酸（ALA）-2e+2e硫辛酸硫辛酸清除氧自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能硫辛酸硫辛酸糖尿病神经病变的病因治疗糖尿病神经病变的病因治疗1、Diabetes，2000，49：

1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25（4）:

262-264硫辛酸的氧化硫辛酸的氧化-还原态对还原态对能够清除多种能够清除多种ROS氧化剂氧化剂硫辛酸硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（二氢硫辛酸（DHLA）过氧化氢过氧化氢单线态氧单线态氧-羟自由基羟自由基一氧化氮自由基一氧化氮自由基超氧化物自由基超氧化物自由基-次氯酸次氯酸过氧亚硝酸过氧亚硝酸氢过氧自由基氢过氧自由基-硫辛酸硫辛酸再生体内多种抗氧化剂再生体内多种抗氧化剂StephanieD.A-LipoicAcidandCardiovascularDisease.J.Nutr.133:

33273330,2003.通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命Vit.CVit.E谷胱甘肽谷胱甘肽及其他辅酶及其他辅酶硫辛酸：

独特的氧化还原剂硫辛酸：

独特的氧化还原剂维生素维生素E维生素维生素E自由基自由基辅酶辅酶Q自由基自由基辅酶辅酶QVC自由基自由基VCGSSHGSH二氢硫辛酸二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸ROOROOHNAD（P）+NAD（P）H硫辛酸硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献对抗氧化剂网络的贡献l硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用l对Vit.CandVit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命l自身强大的清除自由基的作用自身强大的清除自由基的作用硫辛酸硫辛酸的生理与临床意义的生理与临床意义全能抗氧化剂，细胞内外阻断氧化应激基因保护心脏保护神经再生阻止白内障形成AssociationofincreasedoxidativestressandmitochondrialAssociationofincreasedoxidativestressandmitochondrialdysfunctionwithaging,diabetes,andcoronaryarterydiseasedysfunctionwithaging,diabetes,andcoronaryarterydiseaseProtectiveeffectofLAonGSHlevelsEffectofLAon