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新药的质量研究
第五章新药(化学药品)质量研究的
主要内容和技术要求
一、新药和新药的分类
新药:
是指未曾在中国境内上市销售的药品。
(《药品注册管理办法》)
新药的分类:
见《新药注册管理办法〉附件2
二、新药研究的主要内容:
(一)临床前研究
1.药学的研究
(1)原料药的制备工艺研究
(2)原料药的结构确证研究
(3)制剂的选择和处方工艺研究
(4)质量控制方法研究
(5)稳定性试验
(6)包材的选择
(7)质量标准的建立与修订
2.药理、毒理的研究
(1)主要药效学的研究
(2)安全性试验一般药理,急性毒性试验,长期毒性试验,过敏性、刺激性试验,致突变试验,生殖毒性试验,致癌试验,依赖性试验等。
(3)非临床药物代谢动力学研究
(二)临床研究
Ⅰ期临床试验:
初步的临床药理学和人体安全性评价试验。
观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学,为制订给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验:
治疗作用的初步评价阶段。
初步评价治疗作用和安全性,推荐临床给药剂量。
可采用随机盲法对照实验。
Ⅲ期临床试验:
治疗作用的确证阶段。
进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验:
新药上市后的应用研究阶段。
目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应,评价使用的利益和风险关系,改进给药剂量。
新药(化学药品)质量研究的基本要求
一、化学药品质量研究的基本要求
1.过程控制和终点控制的统一过程控制:
科学可行的制备工艺(GMP,SOP);有效的中间体的质量控制方法。
终点控制:
药品质量标准
2.质量研究的科学性和规范性
是药物安全性、有效性研究的基础;
为制定可行的生产工艺提供依据;
为制定科学、可行的质量标准提供依据。
3.把质量研究作为药学研究的核心
4.不同注册分类的药物,由于认知程度的不同,研究工作有所侧重。
二、质量研究用样品的要求:
批次:
至少3批。
代表性:
代表相对稳定的制备工艺和质量。
系统性:
小试、中试、工业化生产。
标准品和对照品:
合法来源,或质量符合要求。
三、研究内容的确定:
根据药物的结构和理化特性,制备工艺,剂型特点,处方与工艺,临床应用,参考文献等。
原料药质量研究的主要内容
一、性状
(一)外观
聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。
是对药物感观的一般性描述,一般无法定方法检查,但仍应准确描述。
(二)溶解性
1.溶剂的选择
应根据药物的结构和性质,考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。
应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂,配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂,避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。
2.表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。
3.试验方法
按《中国药典》凡例的规定操作。
25±2℃,每隔5分钟强力振摇30秒钟,观察30分钟内的溶解情况。
(三)理化常数
理化常数包括:
熔点,馏程,凝点,比旋度,折光率,黏度,相对密度,酸值、碘值、羟值、皂化值,吸收系数等。
测定物理常数可以鉴别药物,也可以反映药物的纯杂程度。
注意事项:
应按《中国药典》附录Ⅵ规定的方法进行测定。
测定前应按规定对仪器进行校正。
测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定;质量标准中规定的理化常数范围,应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。
固体药物:
熔点、吸收系数。
液体药物:
馏程、相对密度、黏度、折光率。
油脂类还需测定:
酸值、碘值、羟值、皂化值。
有手性中心的药物:
比旋度。
1、熔点
照《中国药典》”熔点测定法”测定。
(1)中国药典使用毛细管法测定熔点,以供试品局部液化的温度作为初熔的温度,以全部液化的温度作为全熔的温度。
(2)所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响,应按中国药典要求进行测定。
(3)应使用分浸型的温度计,温度计应用熔点标准品进行校正。
(4)应用DSC予以佐证。
2、吸收系数
(1)测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液(吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间)各2份,或配制吸光度在0.2~0.8的系列浓度的溶液,在5台不同型号的紫外分光光度计上测定,按下式计算吸收系数。
要求:
应使用对照品进行测定。
测定前应对容量仪器进行校正。
测定前应对紫外分光光度计进行校正。
应按干燥品计算。
以平均值作为吸收系数,RSD应小于1.5%。
3、晶型
(1)X射线粉末衍射法(中国药典附录ⅨF)。
X射线衍射法:
用一束准直的单色X射线照射单晶或粉末晶体时,便发生衍射现象,发生衍射的条件符合布拉格方程:
X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ,纵坐标为衍射强度。
X射线粉末衍射法可以用来对晶型进行考察,也可以用来鉴别药物,测定含量。
(2)热分析法(DSC、DTA)
不同的晶型,熔点可能不同,DSC图谱可能不相同。
要求:
固体制剂的原料药应对晶型进行研究,确定药物的晶型。
若药物有同质异晶现象,不同晶型药物的生物利用度不同,应将晶型的检查列入质量标准。
晶型的检查可采用红外光谱法或X射线粉末衍射法。
二、鉴别
鉴别试验:
是使用化学的、物理化学的或生物学的方法,来辨别药物的真伪。
是对取自有标签容器中样品的确认。
要求:
专属性强、重现性好、灵敏、简便。
通常采用2种以上不同类型的方法进行研究,从不同角度验证目标化合物。
常用的方法有:
1、制备衍生物测定熔点
本法较繁琐、费时,但专属性强,必要时可使用。
(1)成酯的反应
例:
炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯,炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。
(2)成腙的反应
例:
异烟肼和香草醛反应生成异烟腙,熔点为226℃。
(3)酯的水解
例:
丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸,睾酮的熔点为150~156℃。
(4)与生物碱沉淀剂的反应
2.呈色反应或沉淀反应
要求:
反应机理明确,现象明显,专属性强,简便。
(1)一般鉴别试验:
为一类药物共有的反应,收载在中国药典附录Ⅲ“一般鉴别试验”项下。
如:
“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“托烷生物碱类”、“乳酸盐”、“枸橼酸盐”、“钠盐”、“钾盐”、“氯化物”、“硝酸盐”的鉴别反应等。
具有“一般鉴别试验”项下鉴别基团的药物,应采用一般鉴别试验方法对该基团进行鉴别。
例水杨酸盐(中国药典附录第20页)
(1)取供试品的稀溶液,加三氯化铁试液1滴,即显紫色。
(2)取供试品,加稀盐酸,即显水杨酸的白色沉淀;分离,沉淀在醋酸铵溶液中溶解。
(2)个别药物的鉴别试验
例芬布芬的鉴别
取本品约0.1g,加硫酸2ml,溶液显橙红色,加水稀释后,颜色即消失,并生成白色沉淀。
取本品约0.1g,加无水乙醇5ml,加热使溶解,放冷,滴加三氯化铁试液,即生成橘黄色沉淀。
3.紫外特征吸收
(1)核对光谱的数据
a.规定吸收光谱峰、谷的位置。
b.规定吸收光谱峰、谷处的吸光度、吸收系数或吸光度比值。
C.核对经反应处理后反应产物的吸收特征。
(2)核对紫外吸收光谱
例1叶酸的鉴别(p.137)
取本品,加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10μg的溶液,照紫外-可见分光光度法测定,在256、283与365±4nm的波长处有最大吸收;在256与365nm波长处的吸光度比值应为2.8~3.0。
例2苯妥英钠的鉴别(p.440)
取本品约10mg,加高锰酸钾10mg,氢氧化钠0.25g与水10ml,小火加热5分钟,放冷,取上清液5ml,加正庚烷20ml振摇提取,静置分层后,取正庚烷提取液,照紫外-可见分光光度法测定,在248nm的波长处有最大吸收。
4.红外分光光度法(中国药典附录ⅣC)
用于原料药或制剂的鉴别,特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。
方法:
按要求录制红外吸收光谱,与《药品红外光谱集》中的标准图谱比较,应一致。
注意事项:
(1)测定前应对仪器进行校正(用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正)。
(2)确定制样的方法。
(3)如果是多晶型的样品,应收载有效的晶型,并应提出晶型转化的条件。
(4)制剂的鉴别:
一般需提取出药物后再录制红外图谱进行鉴别。
(5)多组分药物的鉴别:
在指纹区选择3~5个不受干扰的特征峰作为鉴别的依据。
(6)申报时应对图谱中的主要吸收峰进行解释。
5.色谱法
色谱法专属性强,可用于制剂和原料药的鉴别。
适用于用其他方法不易区别,或在检查和含量测定中已使用了色谱法的情况。
方法:
取供试品和对照品,在相同的色谱条件下进行色谱分离,要求其Rf或tR应一致。
例1盐酸苯海索片的鉴别(p.726)
取本品的细粉适量,加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液,滤过,作为供试品溶液,另取盐酸苯海索对照品,加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液,作为对照品溶液,照薄层色谱法试验,吸取上述溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以氯仿-甲醇(9∶1)为展开剂,展开后晾干,喷以稀碘化铋钾试液使显色。
供试品溶液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。
例2盐酸林可霉素的鉴别(p.727)
取本品与盐酸林可霉素对照品,分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液,照含量测定项下的色谱条件进行试验,供试品与对照品主峰的保留时间应一致。
6、生物化学或生物学方法
四.检查
检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。
(一)有效性
有效性是指与疗效有关,但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。
如:
结晶性(利福平);制酸力(氢氧化铝);吸着力(药用炭);凝冻浓度(明胶);乙炔基(炔诺孕酮);含氟量(诺氟沙星)
例氢氧化铝制酸力的检查(p.553)
取本品约0.12g,精密称定,置250ml具塞锥形瓶中,精密加盐酸滴定液(0.1mol/L)50ml,密塞,在37℃不断振摇1小时,放冷后,加溴酚蓝指示液6~8滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,每1g消耗盐酸滴定液(0.1mol/L)不得少于230ml。
(二)纯度的检查
中国药典(2005年版)附录新增了“药品杂质分析指导原则”。
指导原则是参照ICH的文本Q3A和Q3B制订的。
适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。
1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称
(1)药物中的杂质
杂质:
影响药品纯度的物质均称为杂质。
杂质的来源:
生产过程引入:
按规定工艺、原辅料生产,引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等。
称为工艺杂质。
贮存过程引入:
经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。
药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质。
(2)杂质的分类:
按化学类别和性质分类:
有机杂质:
合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。
无机杂质:
试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。
有机挥发性杂质:
残留的有机溶剂。
按毒性分类:
毒性杂质和普通杂质。
(3)杂质项目的名称:
明确为某一物质时,以该物质的化学名称作为项目名称。
如磷酸可待因中的“吗啡”,阿
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- 新药 质量 研究