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仿制药研发具体流程
仿制药研发具体流程
一、综述
依照药品注册治理方法附件二的规定,仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂,该类药物国内已批准生产或上市销售,通过国内外广泛使用,其安全性、有效性差不多得到较充分证实。
现在的新法规对仿制药提出了新的要求,要紧是以下几点:
1、规范对被仿制药品的选择原那么,即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料,使申报规范,统一。
4、强调了对比研究,是判定两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证,目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求,晶型的不同,溶解度和稳固性不同。
分析上述新要求和参考指导原那么,从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产,强调本地化,以实现〝替代性〞。
要求是做到〝同〞。
方法为对比研究。
1.安全性〝同〞:
关于安全性,口服固体制剂操纵的要紧为有关物质,而液体制剂除操纵有关物质外,还需对防腐剂、氧化剂等对人体有阻碍的物质进行操纵。
因此,必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容:
静态上应包括杂质谱的对比,单个杂质的对比,杂质总量的对比。
动态上的对比为阻碍因素试验、加速试验的对比,即稳固性对比研究。
2.有效性〝同〞:
关于口服固体制剂,口服混悬剂〔包括干混悬剂〕,溶出曲线是要紧的操纵指标[1];关于口服溶液剂,防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳固剂的选用专门重要,操纵点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;关于局部用制剂〔如鼻喷雾剂〕,粒度分布、渗透压及黏度是要紧操纵指标。
研究的内容:
分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。
3.晶型:
晶型的不同,药物的溶解度及稳固性有可能不相同,从而导致生物利用度不尽相同。
而某个药物的晶型,文献资料专门少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中,又不能保证晶型不产生变化。
然而,鉴于仿制药研究的特点,溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳固性方面可通过阻碍因素试验和加速试验的对比来说明。
二、仿制药研发项目汇总〔从立项到申报,时刻为10—12个月〕
项目
项目内容
所需时刻
一
产品信息调研
质量标准、工艺处方等
一周
二
前期预备
1、参比制剂的采购:
2、原料采购:
3、色谱柱及对比品采购:
4、辅料采购:
5、包材的采购〔可放置中试之前〕:
一个月
三
处方工艺研究
1、原辅料及参比制剂的检验:
2、处方工艺摸索:
1〕辅料相容性试验
2〕处方选择
3、初步验证工艺
1〕三批小试
2〕样品检验
3〕确定处方工艺。
4、中试生产及工艺验证
1〕中试批量:
2〕中试生产:
3〕工艺验证
一周
两个月
半个月
半个月
四
质量研究
1、质量研究项目的选择及方法初步确定
2、质量标准的方法学验证
1〕质量标准的初步验证〔在中试之前〕
2〕系统的方法学验证〔中试产品〕
3、质量对比研究〔稳固性研究期间〕
一周
中试产品后一个月
一个月
五
稳固性研究
1、阻碍因素试验
2、包材相容性试验
3、加速试验
4、长期试验
5、稳固性研究结果的评判
半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
一周
六
药理毒理研究
1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验托付
资料整理时
用中试产品
七
申报资料的撰写、整理
1、综述资料
3、药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床试验资料
稳固性试验完成后1个月内
八
申报现场核查
1、将资料和电子申报表报省局,预备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查,抽样送检省药检所复检。
一个月
九
临床研究
1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂一样可免临床
3、局部用制剂一样需做临床试验
十
申报生产
临床试验完成后,整理资料,申报省局。
一至两个月
三、仿制药的研发具体步骤:
〔一〕、产品信息调研〔约一周完成〕:
是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准〔原研标准、国内首仿标准、药典标准〕;原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳固性资料;专利情形;生产注册情形〔产品原研厂家、国内生产申报厂家数情形〕;参比制剂来源等。
〔二〕、前期预备〔约一个月完成〕:
1、参比制剂的采购:
1〕首选已进口或本地化生产的原研产品;
2〕假如无法获得原研产品,能够采纳质量优良的在发达国家上市的药品,如在ICH成员国上市的同品种,即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。
假如上述国家产品差不多进口中国,可采纳进口品。
3〕假如无法获得符合上述要求的对比品,那么应在充分考虑立题合理性的前提下,采纳多家国内上市的主流产品,进行深入的对比研究,所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。
4〕假如确实无法获得符合要求的已上市对比品,在充分考虑立题合理性的前提下,应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
2、原料采购:
可选用几个厂家的小样进行对比后,采购质量较好的〔需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件〕。
3、色谱柱及对比品采购:
在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上,拟定标准草案。
向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后,再对色谱柱及对比品进行采购。
包括:
色谱柱的型号,规格,生产厂家;对比品的种类〔含异构体〕;对比品的规格;对比品的用途〔UV或含测用〕;对比品采购量〔注明价格〕。
4、辅料采购:
依照国内辅料应用情形,对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购〔厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件〕。
辅料选用标准:
首选药用级;无药用级,口服制剂及局部用制剂可选用食用级。
假设也无食用级,考虑更换辅料。
5、包材的采购:
在参比制剂购买以后,参考参比制剂的包装材料,结合公司情形,拟定包材种类〔厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件〕:
包材的种类〔口服或注射级〕;包材的规格〔包装规格〕;包材药用标准〔药典标准或是注册标准〕;采购量。
此项工作可放缓。
〔三〕、处方工艺研究:
1、原辅料及参比制剂的检验〔约一周完成〕:
确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测,检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。
如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定,对PH值敏锐的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。
检验结果汇总。
通过这一项目,能够差不多了解制剂要达到的差不多性能。
2、处方工艺摸索
1〕辅料相容性试验
〔1〕口服固体制剂:
通过前期的信息调研中,得知原料性质比较稳固,对辅料及储存条件没有太多要求时:
假设能查到原研药的处方组成,而拟定的辅料种类与原研药一致的情形下,可不做此试验;假设在原研药处方的基础上,增加辅料种类,只需做增加的辅料相容性试验;假设查不到处方组成,需做辅料相容性试验。
具体做法:
选假设干种辅料,将辅料与主药按一定比例混合,取一定量,参照药物稳固性指导原那么中阻碍因素的实验方法,在高温60度、强光、高湿〔RH75%、RH92.5%〕试验。
分别于0天、5天、10天取样。
重点考察性状、含量、有关物质等,必要时,可用原料药和辅料分别做平行对比实验,以判别是原料药本身的变化依旧辅料的阻碍。
对原料性质完全不了解,或通过信息调研,得知原料性质不稳固,对辅料及储存条件有专门要求时:
即使查到原研药的处方组成,仍建议做一辅料相容性试验,因为原辅料生产厂家不同,稳固性也不同,杂质种类也可能有差别。
在这种情形下做法能够相对简单一些。
例:
通过查找原研药的处方,所用辅料为:
XXXXXXXXX,在此基础上,将原料和所有辅料按一定常规用量混合,用原料及空白辅料做平行对比,在高温60度、强光、高湿〔RH75%、RH92.5%〕试验。
分别于0天、5天、10天取样。
重点考察性状、含量、有关物质等。
〔2〕液体制剂:
液体制剂可不进行此项试验。
2〕处方选择〔一样采纳单因素试验的方法〕
通过上述的辅料相容性试验,对主药的稳固性有了差不多的认识。
(1)固体口服制剂:
先按照辅料的常规用量和常规工艺,以制剂差不多性能〔如口服固体制剂颗粒的可压性、流淌性及药片的硬度、脆碎度、水分等〕为指标进行初步选择。
选出两到三个差不多性能合格的处方样品,进行溶出度曲线测定,与原研制剂进行比较,找出差距,调剂辅料的用量,使溶出曲线达到一致。
确认两个或三个最正确处方工艺,分别作出小样,和原研产品对比进行阻碍因素研究,研究项目依照辅料相容性试验的结果来确定,差不多上选用主药敏锐的因素即可!
不要求全部因素都做。
初步确定处方工艺。
〔2〕液体制剂:
依照参比制剂的差不多性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。
关于防腐剂的用量,假设能够在原研的说明书或质量标准中查询到用量,可直截了当参照原研药的用量。
假设没有文献资料,需做一抑菌性试验,选用最低有效量。
具体做法:
第一参考该防腐剂的常规用量,然后设定三至四个浓度,能够用等比的浓度。
例如X的常规用量为0.2%—1.0%,可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。
试验操作和判定标准参照中国药典附录。
选出一至两个差不多性能合格的处方样品,与原研进行阻碍因素试验,实验项目可适当简化,如只进行高温60度这一条件即可,初步判定稳固性。
初步确定处方工艺。
3、初步验证工艺
1〕用拟定的处方工艺放大生产三批,样品规模片剂可为1000片/批,液体制剂可为500g/批。
并填写生产批记录。
2〕样品检验〔检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案,草案应不低于被仿标准〕。
产品合格,确定处方工艺;产品不合格,那么重新进行处方工艺选择。
3〕在证实拟定处方工艺的可行性后,确定处方工艺。
4〕检测结果符合质量标准,并与参比制剂一致,出具检验报告单。
4、中试生产及工艺验证
依照公司条件及相关指导原那么,拟定中试生产和工艺验证同时进行。
因此,要求上一时期的工作必须扎实,检测结果必须准确无误。
1〕中试批量:
依照法规要求和公司现状,拟定每批批量为:
口服固体制剂投料量为10公斤左右,依照此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。
法规要求:
中试产品必须在GMP车间进行生产;所用设备应和今后大生产所用设备相同或原理及设备参数相同;批量为许多于以后大生产的1/10。
2〕中试生产:
用确定的工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。
3〕工艺验证:
收集、评估整个工艺设计时期及生产全过程的数据资料,确立工艺能连续一致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。
资料内容包括:
工艺验证的立项、方案、审批、报告、评判和建议、工艺验证证书。
〔四〕质量研究
在药品研发中,质量研究是重点。
参考指导原那么,现将质量研究分成四个部分:
质量研究项目的选择及方法初步确定;质量标准的方法学验证;质量对比研究;质量标准的制定。
1、质量研究项目的选择及方法初步确定:
可称为质量标准草案的初步建立〔此项工作应在辅料相容性试验之前完成〕。
1〕遵循〝就高不就低〞的原那么。
结合所查询的产品质量标准〔原研标准、国内首仿标准、药典标准〕和药典对具体剂型的要求,确定出质量标准草案。
静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳固剂和增〔助〕溶剂等,眼用制剂处方中加有防腐剂等,应对相应的辅料进行定量研究。
关于国家药品标准中收载的项目,第一应考虑选用标准中收载的检测方法
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