盐酸洛美利嗪Word格式文档下载.docx
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化学名:
(s)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺盐酸洛美利嗪
(2)理化性质
结构式
分子量:
541.46
分子式C27H32Cl2F2N2O3
CAS:
101477-54-7
(3)执行标准:
国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH13062006
(4)外观:
本品为白色或类白色片。
稳定性:
本品质量稳定
熔点:
210-214℃
(5)临床用途:
本品为二苯哌嗪类钙通道阻滞剂,具有选择性的脑血管舒张作用。
毒理研究遗传毒性:
微生物回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
(6)包装规格:
5公斤/包,25公斤/桶
包装材料:
铝塑包装
贮藏条件:
密封保存
二、原辅料、包装材料质量标准及规格
2.1原辅料、成品质量标准
物料名称
编号
规格
标准编号
质量标准
备注
项目
指标
SOCL2
Y-01
工业
OA-301-00
性状
沸点
含量
无色或淡黄色发烟液体。
76°
C
99.9%
氢氧化钠
Y-02
试
剂
OA-301-01
熔点
纯品是无色透明的晶体
1390℃
318.4℃
苯
Y-03
OA-301-02
无色透明液体。
353.25K(80.1℃)
91.2%
2,3,4-三甲氧基苯甲醛
Y-04
OA-301-03
该品为白色结晶。
38-40℃:
168-170℃
98%
甲酸
Y-05
OA-301-04
100.8℃
8.4℃
一级≥90.0%;
二级≥85.0%
乙酸乙酯
Y-06
OA-301-05
77℃
-83℃
99%
哌嗪
Y-08
OA-301-07
无色结晶
109.6
乙醇
Y-09
OA-301-08
无色澄明液体
-114.3°
C(158.8K)
78.4°
C(351.6K)
75%的乙醇溶液用于医疗消毒
95%的酒精用于器械消毒
盐酸
B-01
试剂
OB-301-00
无色液体
108.6°
38%
2.2纯化水质量标准:
项目
法定标准
企业标准
性状
本品为无色的澄明液体;
无臭,无味。
检
查
酸碱度
应符合规定
氯化物、硫酸
盐与钙盐
硝酸盐
不得过0.000006%
亚硝酸盐
不得过0.000002%
氨
不得过0.00003%
二氧化碳
易氧化物
不挥物
不得过1mg
重金属
微生物限度(细菌、霉菌和酵母菌总数)
不得过100个/毫升
2.3乙醇质量标准
项 目
物理外观
本品应为无色澄明液体
相对密度
不大于0.8129
鉴别
酸度
水不溶性物质
杂醇油
甲醇
不得过0.20%
丙酮和异丙醇
不得过0.0008%
戊醇或不挥发的易炭化物
不挥发物
2.4包装材料
包装材料名称
规格
材质
内包装专用袋
尺寸:
50cm×
100cm
无毒聚乙烯
SOP-QA-200-01
外观:
表面光洁,轻盈透明
性状:
无毒、无味、无臭
为直接接触药品的包装材料,应洁净无毒,卫生符合要求,不得检出致病菌,霉菌和杂菌也应该控制在一定的范围。
外包装桶
Ø
400mm×
600mm(高)
纸桶
SOP-QA-200-02
纸桶应圆整,无明显失圆,凹瘪,歪斜,变形等缺陷;
通体光滑无机械损伤,无皱褶,无开胶,防水油漆涂抹均匀,无漏涂,无泡,无明显流挂:
圆圈边光洁无纸舌;
桶扎焊接牢固,平整,不得有烧穿或虚焊,无明显锈蚀、剥层或龟裂;
封闭器连接牢固。
三.化学反应式
副反应:
SOCl2+H2OSO2+HCL
DMF+H2OO=CHOH+二甲基胺
socl
四、工艺流程图:
TEBA和20‰NAOHXX反应苯和哌嗪
分离苯层
洗涤
干燥
重结晶
甲酸熔融反应NA2SO4
冷却过滤干燥
五.工艺过程
5.1配料比:
摩尔比:
甲醇:
SOCl2=1:
1.1
1-(二-4-氟苯基)甲基哌嗪:
2,3,4-三甲氧基苯甲醛:
甲酸=0.69:
0.69:
0.79
质量比:
TEBA:
哌嗪=1:
0.75
体积比:
20%NaOH:
苯=1:
1
乙酸乙酯:
无水乙醇:
浓盐酸=40:
40:
3
5.2工艺操作过程:
(1)(二-4-氟苯基)氯甲烷
(2)的制备
(二-4-氟苯基)甲醇,加入SOCl2,加入一滴DMF,在80℃反应4小时,减压抽去SOCl2,得
(2),不必进一步提纯,直接进行下一步反应。
(2)1-(二-4-氟苯基)甲基哌嗪(3)的制备
上一步粗产品,加入TEBA,20%NaOH溶液,苯,哌嗪,于60℃反应5小时,分出苯层,用水洗涤,无水Na2SO4干燥。
蒸去苯,用乙醇重结晶,得,mp89-91℃,产率91%。
(3)1-(二-4-氟苯基)甲基-4-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基哌嗪盐酸盐(盐酸洛美利嗪)
(1)的制备
取(3)加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛充分搅拌混匀,加热到100℃使混合物熔融,滴加甲酸加毕,在100-120℃反应0.5小时,冷却到室温,加乙酸乙酯溶解,用水洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂。
粗产物加入无水乙醇,加浓盐酸搅拌,浓缩溶液至120ml,冷却至室温后,在冰箱放置。
过滤得产物
(1)mp.204-207℃,收率86%。
5.3反应终点控制:
气相法
5.4重点工艺控制点
要求、控制点
检测频次
执行标准
T
第一步:
80℃
第二步:
60℃
第三步:
100℃
1次/批
SOP-QA-308-00
PH
无要求
P
常压
工段
控制点
控制项目
频率
标准
双(4-氟苯基)氯代烷
时间
反应
每次
4小时
反应液温度
反应液转入水解釜温度
控制在80℃
PH=6-7.5
压强
馏分温度压强
N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪
温度
反应液的温度
控温至60℃
反应液保温时间
5小时
溶液的PH
控制在7-8
釜内压强
控制在常压
搅拌温度
温度加热到100℃
加酸反应
控制在100-120℃
加酸反应时间
30min
反应釜内
调节PH为酸性
5.5注意事项
A工艺:
温度过高,副产物多;
温度过低,反应不完全
B安全:
有刺激性:
DMFSOCl21-(二-4-氟苯基)甲基哌嗪
2,3,4-三甲氧基苯甲醛甲酸乙酸乙酯无水硫酸钠
有毒性:
(二-4-氟苯基)甲醇苯
有腐蚀性:
强碱:
NaOH
C意外:
异常现象
处理方法
结晶时出现挂壁现象
应逐渐冷却
反应物没溶解
升高温度
停水
停电
停止加料,来电不能马上开机,须将物料融化后开机
六.中间体和半成品质量标准和检验方法
中间产品名称
检验方法编号
质量指标
含量检验方法
杂质限度
1—(二—4—氟苯基)甲基呱嗓
SOP-QA-309-00
SOP-QC-309-00
〉99%
紫外分光
〈1%
七.技术安全与防护
7.1安全防护制度
根据当前的科学技术条件,火灾和爆炸是可以防止的。
一般采取以下五项措施。
(一)开展防火教育,提高群众对防火意义的认识。
建立健全群众性义务消防组织和防火安全制度,开展经常性的防火安全检查,消除火险隐患,并根据生产氧气性质,配备适用和足够的消防器材。
(二)认真执行建筑防火设计规范。
厂房和库房必须符合防火等级要求。
厂房和库房之间应有安全距离,并设置消防用水和消防通道。
(三)合理布置生产工艺。
根据产品原材料火灾危险性质,安排、选用符合安全要求的设备和工艺流程。
性质不同又能相互作用的物品应分开存放。
具有火灾、爆炸危险的厂房,要采用局部通风或全面通风,降低易燃气体、蒸气、粉尘的浓度。
(四)易燃易爆物质的生产,应在密闭设备中进行。
对于特别危险的作业,可充装惰性气体或其它介质保护,隔绝空气。
对于与空气接触会燃烧的应采取特殊措施存放,例如,将金属钠存于煤油中,磷存于水中,二硫化碳用水封闭存放等。
(五)从技术上采取安全措施,消除火源。
例如,为消除静电,可向汽油内加入抗静电剂。
油库设施包括油罐、管道、卸油台、加油柱应进行可靠的接地,接地电阻不大于30欧;
乙炔管道接地电阻不大于20欧。
往容器注入易燃液体时,注液管道要光滑、接地,管口要插到容器底部。
为防止雷击,在易燃易爆生产场所和库房安装避雷设施。
此外,设备管理符合防火防爆要求,厂房和库房地面采用不发火地面等。
7.2危险化学品防护救治
名称
(二—4—氟苯基)甲醇
危害性
有较强的毒性,对人体的神经系统和血液系统影响最大,它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应,甲醇蒸气能损害人的呼吸道粘膜和视力。
防护措施
呼吸系统防护:
可能接触其粉尘时,应该佩带防毒口罩。
必要时佩带防毒面具。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
防护服:
穿工作服(防腐材料制作)。
手防护:
戴橡皮手套。
其它:
工作后,淋浴更衣。
单独存放被毒物污染的衣服,洗后再用。
保持良好的卫生习惯。
急救与治疗
皮肤接触:
脱去污染的衣着,用流动清水冲洗15分钟。
若有灼伤,就医治疗。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。
就医。
吸入:
脱离现场至空气新鲜处。
呼吸困难时给输氧。
呼吸停止时,立即进行人工呼吸。
食入:
误服者立即漱口,给饮牛奶或蛋清。
DMF
(1)对眼、皮肤和呼吸道有刺激作用。
(2)侵入机体后,主要由肝内代谢,排泄较快,主要靶器官为肝脏,肾脏也有一定损害,属中等毒性。
空气中浓度超标时,佩戴过滤式防毒面具(半面罩)。
身体防护:
穿化学防护服。
戴橡胶手套。
工作现场严禁吸烟。
工作毕,淋浴更衣。
予以补液、补充维生素B6和维生素C,予以阿托品1~2mg解痉,予雷尼替丁针0.2g制酸等治疗。
(二—4—氟苯基)氯甲烷
本品有刺激和麻醉作用,严重损伤中枢神经系统,亦能损害肝、肾和睾丸。
紧急事态抢救或撤离时,必须佩戴正压自给式呼吸器。
穿透气型防毒服。
戴防化学品手套。
工作现场禁止吸烟、进食和饮水。
工作毕,彻底清洗。
注意个人清洁卫生。
若有冻伤,就医治疗。
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
灭火方法:
切断气源。
若不能立即切断气源,则不允许熄灭正在燃烧的气体。
喷水冷却容器,可能的话将容器从火场移至空旷处。
灭火剂:
雾状水、泡沫、二氧化碳。
健康危害:
吸入、口服或经皮吸收后对身体有害。
对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用,可引起灼伤。
吸入后可因喉、支气管的痉挛、水肿而致死。
呼吸系统防护:
空气中浓度超标时,必须佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)或隔离式呼吸器。
紧急事态抢救或撤离时,佩戴自给式呼吸器。
眼睛防护:
呼吸系统防护中已作防护。
防护服:
穿橡胶耐酸碱服。
手防护:
戴橡胶耐酸碱手套。
其它:
皮肤接触:
立即脱去被污染的衣着,用大量流动清水冲洗,至少15分钟。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。
吸入:
食入:
误服者用水漱口,给饮牛奶或蛋清。
本品有强烈刺激和腐蚀性。
粉尘或烟雾刺激眼和呼吸道,腐蚀鼻中隔;
皮肤和眼直接接触可引起灼伤;
误服可造成消化道灼伤,粘膜糜烂、出血和休克。
必要时佩带防毒口罩。
立即用水冲洗至少15分钟。
或用3%硼酸溶液冲洗。
必要时进行人工呼吸。
患者清醒时立即漱口,口服稀释的醋或柠檬汁,就医。
健康危害:
高浓度苯对中枢神经系统有麻醉作用,引起急性中毒;
长期接触苯对造血系统有损害,引起慢性中毒。
空气中浓度超标时,应该佩戴自吸过滤式防毒面罩(半面罩)。
紧急事态抢救或撤离时,应该佩戴空气呼吸器或氧气呼吸器。
穿防毒渗透工作服。
实行就业前和定期的体检。
脱去被污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。
提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗。
饮足量温水,催吐,就医。
主要引起皮肤、粘膜有刺激症状。
其表现有结膜充血、鼻炎、支气管炎;
皮肤接触可引起炎症和溃疡。
误服甲酸可至死(致死量约30克)。
除消化道症状外,常因急性肾功衰竭或呼吸功能衰竭而死亡。
空气中浓度超标时,应该佩带防毒面具。
紧急事态抢救或逃生时,建议佩带自给式呼吸器。
脱去污染的衣着,立即用水冲洗至少15分钟。
给予2-4%碳酸氢钠溶液雾化吸入。
立即就医。
本品对水稍微危害,避免未稀释或大量的产品接触地下水、水道或污水系统。
若无政府许可,勿将材料排入周围环境。
对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。
穿戴合适的防护服装。
万一接触眼睛,立即使用大量清水冲洗并送医诊治。
对眼、鼻、咽喉有刺激作用。
高浓度吸入可引起进行性麻醉作用,急性肺水肿,肝、肾损害。
持续大量吸入,可致呼吸麻痹。
误服者可产生恶心、呕吐、腹痛、腹痛、腹泻等。
有致敏作用,因血管神经障碍而致牙龈出血;
可致湿疹样皮炎。
可能接触其蒸气时,应该佩戴自吸过滤式防毒面具(半面罩)。
紧急事态抢救或撤离时,建议佩戴空气呼吸器。
穿防静电工作服。
戴橡胶手套
无水硫酸钠
对眼睛和皮肤有刺激作用。
基本无毒。
环境危害:
对环境有危害,对大气可造成污染。
燃爆危险:
本品不燃,具刺激性。
工程控制:
生产过程密闭,加强通风。
空气中粉尘浓度超标时,必须佩戴自吸过滤式防尘口罩。
紧急事态抢救或撤离时,应该佩戴空气呼吸器。
戴化学安全防护眼镜。
穿防毒物渗透工作服。
戴橡胶手套。
其他防护:
及时换洗工作服。
脱去污染的衣着,用大量流动清水冲洗。
提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗。
脱离现场至空气新鲜处。
饮足量温水,催吐。
大量接触该品,吸入或经皮吸收,能引起虚弱、视力模糊、共济失调、震颤、癫痫样抽搐。
此外,该品能引起高铁血红蛋白血症,影响血液携氧能力,出现头痛、头晕、恶心、紫绀。
眼接触引起严重刺激和灼伤。
对皮肤有刺激性,可致灼伤。
慢性影响:
该品粉尘或液体,对皮肤和肺有致敏性,引起皮肤刺痒、皮疹和哮喘。
该品可燃,具腐蚀性、刺激性,
有害燃烧产物:
一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。
消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服,在上风向灭火。
雾状水、泡沫
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- 盐酸 洛美