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微球(microsphere)系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体,亦即基质骨架微粒。
m之间,常混悬于油中。
微球的粒径通常在1~250
药物制成微球后主要特点是缓释长效和起靶向作用。
靶向微球的材料
大多采用生物降解材料,如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等)。
以上简单介绍一下,想详细了解可以参阅以下两本书.
现代药剂学平其能
药物新剂型与新技术陆彬
微囊、微球与脂质体制剂指导原则
[发布时间:
2005年1月4日19:
51:
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微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料,通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体,然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。
药物制成微囊、微球与脂质体后,可掩盖药物的不良气味与口味,提高药物的稳定性,防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激,可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存,可减少复方药物的配伍变化,可使制剂具有缓释性、控释性,有的还具有靶向性。
微囊、微球与脂质体可作为药物载体,其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。
靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官,提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。
靶向制剂的释药情况分为3类:
①一级靶向制剂,系指进入靶部位的毛细血管床释药;
②二级靶向制剂,系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药,而不作用于正常细胞;
③三级靶向制剂,系指药物作用于细胞内的一定部位,如药物与受体形成复合物,经受体介导进入细胞释放药物。
一、药物载体的类型
(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。
通常粒径在1~250μm之间的称微囊,而粒径在10~1000nm之间的称纳米囊。
(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。
通常粒径在1~250μm之间的称微球,而粒径在10~1000nm之间的称纳米球。
(3)脂质体系指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小泡囊。
脂质体有单室与多室之分。
通常小单室脂质体的粒径在0.02~0.08μm之间,大单室脂质体的粒径在0.1~1μm之间,多室脂质体的粒径在1~5μm之间。
二、常用辅料
通常可分为以下3类。
(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收,如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。
(2)半合成材料在体内不可生物降解,如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素等。
(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。
可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。
不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂等。
此外,在制备微囊、微球、脂质体时,可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等。
欲改变脂质体表面电荷性质,常用十八胺、磷脂酸等。
三、生产过程与贮藏期间控制质量应检查的项目
1.有害有机溶剂的限度检查
在生产过程中引入有害有机溶剂时,应照有机溶剂残留量测定法(附录ⅧP)测定。
凡未规定限度者,还应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。
2.形态、粒径及其分布的检查
(1)形态观察微囊、微球与脂质体可采用光学显微镜观察,粒径小于2μm的须用扫描或透射电子显微镜观察,均应提供照片。
(2)粒径及其分布应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形。
测定粒径有多种方法,如光学显微镜法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。
测定不少于500个的粒径,由下式求得算术平均径dav:
dav=∑(nd)/∑n=(n1d1+n2d2+…+nndn)/(n1+n2+…+nn)
式中n1,n2…nn为具有粒径d1,d2…dn的粒子数。
微囊、微球与脂质体的粒径分布数据,常用各粒径范围内的粒子数量(个)或所占比例(%)表示;
有时也可用跨距表示,跨距愈小分布愈窄,即粒子大小愈均匀。
跨距=(D90-D10)/D50
式中D10、D50、D90分别指有10%、50%、90%的粒子其粒径均小于该值所示的粒径。
如需作图,将所测得的粒径分布数据,以粒径为横坐标,以频率〔每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数所得的比例(%)〕为纵坐标,即得粒径分布直方图;
以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径分布曲线。
3.载药量或包封率的检查
微囊、微球与脂质体必须提供载药量或包封率的数据。
载药量是指微囊、微球与脂质体中所含药物的量%(g/g),即若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球与脂质体,应通过适当方法(如凝胶柱色谱
法、离心法或透析法)进行分离后测定,按下式计算包封率。
包封率不得小于80%。
4.突释效应或渗漏率的检查
在体外释放试验时,微囊、微球与脂质表面吸附的药物会快速释放,称为突释效应。
开始0.5小时内的释放量要求低于40%。
若微囊、微球与脂质体产品分散在液体介质中贮藏,应检查渗漏率,可由下式计算。
5.微囊、微球与脂质体制剂应符合有关制剂通则的规定
微囊、微球与脂质体制剂,除应符合本指导原则的要求外,还应分别符合有关制剂通则(如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等)的规定。
若微囊、微球与脂质体制成缓释、控释制剂,则应符合缓释、控释制剂指导原则的要求。
6.靶向制剂评价
靶向制剂应提供靶向性的数据,如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。
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靶向制剂
求助编辑百科名片
凡能将治疗药物专一性地导向所需发挥作用的部位(靶区),而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂统称为靶向制剂(targetingdrugdeliverysystem)。
简介
特点及要素
分类
1.靶向制剂分类
2.被动靶向制剂
3.主动靶向制剂
4.物理化学靶向制剂
中药靶向制剂的应用
1.脂质体靶向给药系统
2.微囊、微球靶向给药系统
3.结肠靶向黏附给药系统
4.复合型乳剂
5.纳米靶向给药系统
中药靶向制剂存在问题
靶向性评价
靶向制剂的发展趋势
参考文献
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编辑本段简介
靶向制剂亦称靶向给药系统(Targetingdrugdeliverysystem,TDDS),是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统,病变部位常被形象的称为靶部位,它可以是靶组织、靶器官,也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向制剂不仅要求药物到达病变部位,而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定的时间,以便发挥药效,成功的靶向制剂应具备定位、浓集、控释及无毒可生物降解等四个要素。
由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性,可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性,所以日益受到国内外医药界的广泛重视。
编辑本段特点及要素
特点
①可以提高药效;
②降低毒性;
③可以提高药物的安全性,有效性;
④可以提高病人用药的顺应性。
要素
①定位;
②浓集;
③控释;
④无毒,可生物降解。
编辑本段分类
靶向制剂分类
药
物的靶向从到达的部位讲可以分为三级,第一级指到达特定的靶组织或靶器官,第二级指到达特定的细胞,第三级指到达细胞内的特定部位。
从方法上分类,靶向制剂大体可分为以下三类:
被动靶向制剂
被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取,通过正常生理过程运送至肝、脾等器官,若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后,在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5~10μm时,大部分积集于巨噬细胞。
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取,200~400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除,小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留,被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
除粒径外,微粒表面性质对分布也起着重要作用。
单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin,包括igg,补体c3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的:
吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面,然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度,也就决定了吞噬的途径和机制。
被动靶向制剂的载药微粒包括:
脂质体、乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。
①脂质体
系指将药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊,为类脂小球或液晶微囊。
②靶向乳剂
乳剂的靶向性在于它对淋巴的亲和性。
油状药物或亲脂性药物制成的O/W或O/W/O静脉复乳,使得原药物浓集于肝、脾、肾等巨噬细胞丰富的组织器官。
③微囊和微球
指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体或囊泡。
④纳米囊和纳米球
纳米囊属药库膜壳型,纳米球属基质骨架型。
粒径10~1000nm在水中形成近似胶囊的的溶液。
可穿透细胞壁打靶点,不阻塞血管,可靶向肝、脾和骨髓。
主动靶向制剂
主动靶向
主动靶向制剂(activetargetingpreparation)是用修饰的药物载体作为"
导弹"
,将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
如载药微粒经表面修饰后,不被巨噬细胞识别,或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合,或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因,而能避免巨噬细胞的摄取,防止在肝内浓集,改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位;
亦可将药物修饰成前体药物,即能在活性部位被激活的药理惰性物,在特定靶区被激活发挥作用。
如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7μm)截留,通常粒径不应大于4μm。
物理化学靶向制剂
物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltargetingpreparation)应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂,在足够强的体外磁场引导下,通过血管到达并定位于特定靶区;
或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂,在热疗的局部作用下,使热敏感制剂在靶区释药;
也可利用对ph敏感的载体制备ph敏感制剂,使药物在特定的ph靶区内释药。
用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养,起到栓塞和靶向化疗的双重作用,也可属于物理化学靶向。
编辑本段中药靶向制剂的应用
脂质体靶向给药系统
脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。
作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点。
常规的脂质体
脂质体
主要由磷脂或磷脂和胆酸组成,改造过的脂质体通过选择不同磷脂或投入其它成分而改变成热敏、pH敏和阳离子脂质体等;
对脂质体表面进行修饰得到免疫和长循环脂质体等;
还可以运用磁性制剂和前体制剂的原理制备磁性脂质体和前体脂质体。
如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液,再用流动床将它用多种糖芯材料(山梨酸、葡萄糖等)作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末,有助于提高脂质体的稳定性。
另外还有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体的报道,而采用熔融法制备的双参相口服液,也是中国、外首次关于中药复方脂质体的报道。
研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺,提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。
微囊、微球靶向给药系统
微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物(囊膜材料),将药物包裹而成的一种新的剂型。
囊膜有隔离外界与药物接触作用,可防止药物氧化、水解和挥发,掩盖不良气味,减少复方制剂中的配伍禁忌。
中国研制的中药挥发油类微囊已有10余种,如可提高稳定性的芥油微囊,掩盖不良臭味的蒜素微囊等,也可制备特殊性能微囊(磁性微囊、pH敏感微囊)起到靶向释药作用。
微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体,多用生物降解材料为载体,如蛋白类(明胶、白蛋白等)、糖类(琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等)、合成聚脂类(如聚乳酸、丙交酯乙脂类共聚物等),而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。
靶向微球可分为三类:
普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球。
如以高分子生物降解聚碳酸酯[poly(DTC-co-TMC)90∶10]为载体,制备出一种新型的含肿瘤坏死因子(INF)并具有强烈磁性的聚碳酸酯磁性微球。
以壳聚糖为载体制成的金雀异黄素(Genistein,4′,5,7-三羟基异黄酮)微球胶囊制剂,对肺与脾的选择性强,并且药物在较长时间内保持一定的血药浓度,具有一定的缓释性。
结肠靶向黏附给药系统
结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来的新型给药系统,该系统通过特殊控释技术,使药物转运到回盲部后,才开始崩解或释出载体微粒,并使载体在一定时间范围内黏附于结肠膜表面,达到定位释药与黏附的双重目的。
结肠靶向黏附给药系统在中药方面的运用还处在研究阶段,如大黄的泻下作用主要是由于游离蒽醌对大肠的作用,将大黄提取、浓缩、干燥,制成大黄泻下的大肠靶向制剂,就可以提高疗效和降低用量。
又如以中药组方进行药物提取,精制后制成微丸,选取经特殊处理的果胶为包衣材料,考察其在人体结肠内的定位、释药情况,为中药结肠给药提供了依据。
复合型乳剂
药物制成复乳后,可以达到缓释、控释目的,而且在体内具有淋巴系统的定向性,可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。
复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力,可成为良好的靶向给药系统,复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物的载体,避免药物在胃肠道中失活,增加稳定性。
目前中药复乳制剂虽不多见,但从长远看,乳剂尤其是复乳有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。
如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)的氯仿溶液在氮气流下减压成膜,加入玉米油经水化超声处理后,通过微流化器使其微乳化,制得的紫杉醇微乳。
康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用,直接有效抑制癌细胞,同时能提高机体整体免疫功能,并有良好的镇痛功能,且无不良反应。
纳米靶向给药系统
纳米粒是由天然高分子物质(如白蛋白、明胶、乙基纤维素等)或合成高分子物质(如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等)制成粒径为nm级固态胶体粒子,分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。
这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。
如用乳化法制备了125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒(168±
62)nm,研究表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中。
采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米,动物实验表明,该制剂在体内有良好的靶向性。
最新的研究表明,甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统,比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量,并且更适合于临床运用。
编辑本段中药靶向制剂存在问题
载药量
小
稳定性
较差
制剂技术
中等
药动学模型
缺乏
质量评价
指标、标准不成熟
1中药靶向制剂在我国还仅处于实验阶段目前,中药靶向制剂的研究主要是在单味药方面,而中药有效部位及复方研制的靶向制剂屈指可数,这与制定质量标准及制剂工艺难度大有关。
因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。
2中药靶向制剂目前还存在一些有待研究的问题如何较恰当地描述中药靶向制剂体内、外释放过程,是中药靶向制剂质量评价的重点和难点,需要运用先进的仪器和分析方法,对其有效成分进行药动学参数的测定。
3中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂,只靠制剂学的知识和技术是远远不够的,还需要有组织地开展多学科合作。
应用新技术开发中药新剂型,特别是靶向制剂,是中医药今后发展的一个重要课题,也是中药国际化的关键。
编辑本段靶向性评价
药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量:
1.相对摄取率(re)
re=(auci)p/(auci)s
式中,auci-由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积;
脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性,re愈大靶向效果愈好;
等于或小于1表示无靶向性。
2.靶向效率(te)
te=(auc)靶/(auc)非靶
式中,te-表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。
te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性;
te值愈大,选择性愈强;
药物制剂的te值与药物溶液的te值相比,说明药物制剂靶向性增强的倍数。
3.峰浓度比(ce)
ce=(cmax)p/(cmax)s
式中,cmax为峰浓度,每个组织或器官中的ce值表明药物制剂改变药物分布的效果,ce值愈大,表明改变药物分布的效果愈明显。
编辑本段靶向制剂的发展趋势
靶向制剂与靶细胞受的结合
基因治疗(genetherapy)是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法,对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。
研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒,保持其不被核酸酶降解,顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。
脂质体的作用特点
脂质体的靶向作用靶向性是脂质体作为药物载体最突出的特点。
一般脂质体进入体内主要被网状内皮系统的吞噬细胞摄取,使脂质体主要分市在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官中,对这些器官具有天然靶向的性质。
脂质体是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的药物载体,它也广泛用于肝肿瘤等的治疗和防止淋巴系统肿瘤等的扩散和转移。
另外,脂质体也可用作免疫激活剂的理想载体。
脂质体提高被包封药物的稳定性实验证明,将一些不稳定或易氧化的药物包封在脂质体中,药物因受到脂质体双层膜的保护,可显著提高稳定性。
同时,脂质体也增加药物在体内的稳定性,因为药物在进入靶区前被包在脂质体内,使药物免受机体酶降解和免疫系统的分解;
当进入靶区后,脂质体和细胞相互作用或被细胞摄取,经溶酶体的作用,脂质体解体并释放出药物。
脂质体降低药物毒性阿霉素是临床常用的被认为是疗效确切的抗肿瘤药物,在肿瘤联合化疗和综合治疗中占有很重要的地位。
但由于它有较严重的毒副作用如较高的心脏毒性。
骨髓抑制等限制了它的长期使用和对心脏病患者的应用。
如将阿霉素包封在脂质体中,则可明显降低其毒性,不仅扩大了阿霉素的使用范围,而且提高了疗效。
脂质体的长效作用由于脂质体对被包封药物的保护及援释作用,脂质体可延长药物在体内的滞留时间,从而延长了药物作用时间。
实验证明,脂质体包封的药物在血循环中保留时间,多数要比游离药物长得多。
另外可根据需要,通过磷脂的选择设计具有不同半衰期的脂质体作为长效的药物载体。
如果脂质体以非静脉注射进入体内,脂质体将发挥药物贮库的作用,即使脂质体已经与细胞和组织结合,甚至它们被细胞内体吞噬后,仍可以缓慢地释放药物。
3 影响因素 3.1 有效的头部面积 头部面积增加有利于形成双层结构。
例如,二油酰磷脂酰胆碱(dioleoyl-phosphatidylcholine,DOPC)易于形成双层结构,而二油酰磷脂酰乙醇胺(dioleoyl-phosphatidylethanolamine,DOPE)易于形成六角相。
3.2 静电斥力、氢键 由盐、二价阳离子、pH降低所引起的头部离子化,均有利于双层结构的形成。
而分子间氢键则有利于六角相的形成。
3.3 水化程度 去水化有利于HⅡ相。
3.4 碳氢链长度及饱和度 降低碳氢链长度及饱和度有利于形成HⅡ相。
如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)由双层结构转变为六角相的相转变温度(TH)为101℃[2];
DOPE有一顺式不饱和双键,TH为10℃[3]。
3.5 温度 升高温度,碳氢链混乱程度增加,HⅡ相形成的可能性增加。
3.6 双层结构稳定剂 带电荷的或高度可水化的两亲性分子均可作为双层结构的稳定剂。
磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)、磷脂酰丝胺酸(phosphatidylserine,PS)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)、磷脂酰甘油(phos
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