浙大考博表观遗传学历年考题Word文档下载推荐.docx
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组蛋白修饰包括乙酰化、磷酸化和甲基化等,这些修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性从而改变染色质的疏松和凝集状态,同时影响与染色质结合的蛋白质因子的亲和性,还可影响识别特异DNA序列的转录因子与之结合的能力,从而间接地影响基因表达,导致表型改变。
不同的组蛋白氨基端修饰的组合方式构成了“组蛋白密码”,目前对组蛋白乙酰化与甲基化的研究较多,转录活化区域组蛋白多表现出高度乙酰化状态,而去乙酰化状态通常表现为转录沉默。
1.3非编码RNA调控
非编码RNA指不能翻译为蛋白质的功能性RNA分子,具有调控作用的非编码RNA,按照它们的大小可分为长链和短链非编码RNA,前者在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用。
短链RNA在基因组水平调控基因表达并介导mRNA的降解,诱导染色质结构改变,决定细胞的分化命运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
3.人体不同部位的细胞其基因组相同,为什么表达蛋白质的种类和数量不同?
表观遗传学其研究内容主要包括两类,一类为基因选择性转录表达的调控,有DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰和染色质重塑;
1DNA甲基化 真核生物基因组中存在广泛的甲基化。
DNA甲基化是由DNA甲基转移酶催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶(mC)的反应。
CpG二核苷酸是最主要是甲基化位点。
它在基因组中呈不均匀分布并广泛存在。
DNA甲基化对维持染色体的结构具有重要作用,并且与X染色体的失活、基因印记和肿瘤的发生和发展密切相关。
在某些区域CpG序列的密度比平均密度高出许多,其长度大于200个碱基,这些区域命名为CpG岛。
CpG岛位于基因上游调控区的启动子,这些基因为管家基因。
基因启动子区的CpG岛在正常状态下一般是非甲基化的,当其发生甲基化时,常导致基因转录沉寂,使一些重要基因如抑癌基因、DNA修复基因等丧失功能,从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及DNA损伤不能被及时修复,这与多种肿瘤形成密切相关。
2组蛋白修饰 组蛋白是真核生物染色体的结构蛋白,是一类小分子碱性蛋白质,分为H1、H2A、H2B、H3及H4五种类型,它们富含带正电荷的碱性氨基酸,能够同DNA中带负电荷的磷基酸基团相互作用。
只有改变组蛋白的修饰状态,使DNA和组蛋白的结合变松,才能使相关基因表达,因此组蛋白是重要的染色体结构维持单位和基因表达的负控制因子。
组蛋白修饰主要以共价键形式发生,包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。
组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关,组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关,通过组蛋白的乙酰化与去乙酰化,会使与组蛋白结合的基因表达受到精确的调控。
甲基化修饰可使染色体的结构发生变化,也可以通过其他转录因子来调控基因的表达。
而组蛋白的磷酸化则通过改变组蛋白的电荷、修饰组蛋白的结合表面,在基因转录、DNA修复、细胞凋亡及染色质凝聚等过程中起调控作用。
泛素化主要通过对被降解组蛋白连接上泛素标记,使部分蛋白启动基因表达来实现。
3染色质重塑 在基因表达的复制和表达过程中,对应基因尤其是基因的调控区的染色质的包装状态,核小体的组蛋白以及对应的DNA分子会发生一系列的改变,这就是染色质重塑。
染色质重塑的发生和组蛋白N端末尾的修饰密切相关,尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。
修饰直接影响核小体的结构,并为其他蛋白质提供了和DNA作用的结合位点。
染色质重塑主要包括2种类型:
一是依赖ATP的物理修饰;
另一种是依赖共价结合反应的化学修饰。
依赖ATP的物理修饰主要是利用ATP水解释放的能量,使DNA超螺旋旋矩和旋相发生变化,使转录因子更易接近并结合核小体DNA,从而调控基因的转录过程。
4遗传印记 基因组印记也是一种表观遗传现象,即来自父亲和母亲的等位基因在传递给子代时发生了某种修饰,使子代只表现出父方或者母方的一种基因,这种现象即为基因印记。
基因印记遍布基因组,其内含子比较小,并且能在组织中特异性表达。
印记基因在发育过程中扮演着重要角色,研究发现许多的印记基因对胚胎和胎儿出身后的生长发育有着重要调节作用,对行为和大脑的功能也有着重要影响,印记基因的异常同样可以诱发癌症.
4.胞内基因差异化表达原因。
表观遗传学是研究基因组DNA序列未发生变化、而基因表达及基因功能的诱导和维持却发生可遗传变化的科学。
从现在的研究情况来看,这些变化主要集中在三大方面:
DNA甲基化修饰、组蛋白修饰以及非编码RNA的调控作用。
这三个方面各自影响特有的表观遗传学现象,而且它们还相互作用,共同决定复杂的生物学过程。
因此,表观遗传学也可理解为环境和遗传相互作用的一门学科。
甲基化是指在甲基化酶的作用下,将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。
DNA甲基化修饰主要发生在胞嘧啶上。
DNA甲基化修饰决定基因表达的模式,即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。
例如,当一个基因的启动子序列中的胞嘧啶被甲基化以后,尽管基因序列没有发生改变,但基因不能启动转录,也就不能发挥功能,导致生物表型的改变。
基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和启动子区处于低甲基化状态外,还需要具备另外一个表观遗传学条件,即组蛋白修饰处于激活状态。
组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或)乙酰化修饰,特定组蛋白的氨基酸残基被甲基化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达,反之则抑制基因的表达。
特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的降解过程,从而也可调节基因的表达。
目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化密切相关。
组蛋白修饰的一个重要功能是调节核糖体RNA的表达量从而调整新陈代谢,另一个重要功能是参与染色质重塑。
染色质重塑是指在能量的驱动下核小体的重新排列,它可以改变核小体在基因启动子区域的排列,从而增加启动子的可接近性,调节基因的表达。
非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。
非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA,前者在基因簇以至整个染色体水平发挥顺式调节作用,甚至可以介导单条染色体的失活,后者主要是在转录后水平对基因的表达进行调控。
短链非编码RNA主要有两种:
siRNA(小干扰RNA)和miRNA(微小RNA),它们是RNA干扰的主要参与者。
RNA干扰是细胞内的双链RNA经过特异的酶加工后成为siRNA,再与具有酶切功能的蛋白形成复合体,称之为RNA干扰复合体(RISC),它可以特异识别mRNA(信使RNA)并引导mRNA的降解,实现在转录后水平上调节基因的表达量。
5.为什么基因组相同而蛋白质组不同?
表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的基因或者蛋白表达的变化,并可以在发育和细胞增殖过程中稳定传递的遗传学分支学科。
表观遗传学的主要内容分为基因转录过程的调控和基因转录后的调控两部分。
前者主要研究作用于亲代的环境因素造成子代基因表达方式改变的原因,包括DNA甲基化,组蛋白共价修饰,染色质重塑等;
后者主要研究RNA的调控机制,包括基因组中的非编码RNA、微小RNA、反义RNA、核糖开关(riboswitch)等。
近年来研究较多的主要有DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。
人类染色体CpG二核苷酸是最主要的甲基化位点,DNA甲基化不仅影响基因的表达过程,而且这种影响可随细胞的有丝分裂和减数分裂遗传并持续下去。
组蛋白修饰包括乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化等,这些修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性从而改变染色质的疏松和凝集状态,同时影响与染色质结合的蛋白质因子的亲和性,还可影响识别特异DNA序列的转录因子与之结合的能力,从而间接地影响基因表达,导致表型改变。
不同的组蛋白氨基端修饰的组合方式构成了“组蛋白密码”,目前对组蛋白乙酰化与甲基化的研究较多,转录活化区域组蛋白多表现出高度乙酰化状态,而去乙酰化状态通常表现为转录沉默。
非编码RNA指不能翻译为蛋白质的功能性RNA分子,具有调控作用的非编码RNA,按照它们的大小可分为长链和短链非编码RNA,前者在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用,短链RNA在基因组水平调控基因表达并介导mRNA的降解,诱导染色质结构改变,决定细胞的分化命运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
近些年来,非编码RNA作为表观遗传学调控的新机制,引起了广泛关注。
6.什么是表观遗传学?
它与基因表达调控关系.
生物遗传信息表达正确与否,既受控于DNA序列,又受制于表观遗传学信息。
前者主要研究作用于亲代的环境因素造成子代基因表达方式改变的原因,包括DNA甲基化,组蛋白共价修饰,染色质重塑,基因沉默和RNA编辑等;
后者主要研究RNA的转录后调控机制,包括基因组中的非编码RNA、微小RNA、反义RNA、核糖开关(riboswitch)等。
因此表观遗传学主要通过DNA修饰、蛋白质修饰与非编码RNA调控3个层面上调控基因表达。
1DNA甲基化(DNAmethylation)
在哺乳动物DNA分子中,甲基化一般发生在胞嘧啶(C)碱基上。
在DNA甲基转移酶催化下,甲基从S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethione)转移至胞嘧啶5位上,形成5-甲基胞嘧啶(m5C)。
在发生甲基化的胞嘧啶后通常紧跟着一个鸟嘌呤(G)碱基。
因此,通常称CpG的甲基化。
在基因组中富含CpG位点的区域称为CpG岛,人基因组序列约有29,000CpG岛,约60%的人基因与CpG岛关联。
CpG岛通常与基因表达的启动序列区域相关,CpG是否甲基化在基因表达中起重要作用。
一般说来,DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则可诱导基因的重新活化和表达。
脊椎动物基因的甲基化状态有三种:
(1)高度甲基化状态,如女性两条X染色体中的一条处于失活状态;
(2)持续的低甲基化状态,如细胞存活所需的一直处于活性转录状态的管家基因;
(3)去甲基化状态,如生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下,原先处于甲基化状态的基因,也可以被诱导去除甲基化,而出现转录活性。
健康人基因组中,CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状态,而在CpG岛外的CpG位点则通常是甲基化的。
这种甲基化的形式在细胞分裂的过程中能够稳定的保留。
DNA甲基化不仅影响细胞基因的表达,而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。
哺乳动物一生中DNA甲基化水平经历2次显著变化,第一次发生在受精卵最初几次卵裂中,去甲基化酶清除了DNA分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志;
第二次发生在胚胎植入子宫时,一种新的甲基化遍布整个基因组,甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。
细胞内新的甲基化模式一旦建成,即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA甲基化传递给所有子细胞DNA分子。
2组蛋白修饰
组蛋白是一类小分子碱性蛋白质,作为真核生物染色体的基本结构蛋白质。
组蛋白的共价修饰包括赖氨酸残基乙酰化、丝氨酸残基和苏氨酸残基的磷酸化、谷氨酸残基的ADP-核糖基化、赖氨酸残基的泛素化与类泛素化(sumolyation)、赖氨酸残基和精氨酸残基的甲基化等。
这些修饰成为组蛋白印记(histoneimprints),现在也称为“组蛋白密码”(histonecode)。
组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别,并将其转译成一种特定的染色质状态,以实现对特定基因表达的调节,扩大了遗传密码的信息储存量。
3染色质重塑
真核生物染色质是一切遗传学过程的物质基础,染色质构型局部和整体的动态改变,是基因功能调控的关键因素。
染色质的基本结构单位是核小体(nucleosome),每个核小体是由5种组蛋白和DNA链200bp组成,其核心颗粒是由H2A、H2B、H3和H4四种组蛋白各两个分子的八聚体和绕1.8圈的147bp组成。
当DNA绕到两圈时,约用165bp,并结合上一个H1组蛋白分子。
染色质重塑是指染色质位置和结构的变化,主要涉及核小体的置换或重新排列,改变了核小体在基因启动序列区域的排列,增加了基因转录装置和启动序列的可接近性。
染色质重塑与组蛋白N端尾巴修饰密切相关,尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。
通过修饰直接影响核小体的结构,并为其他蛋白质提供了与DNA作用的结合位点。
染色质重塑修饰方式主要包括两种:
一种是含有组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶的化学修饰;
另一种是依赖ATP水解释放能量解开组蛋白与DNA的结合,使转录得以进行。
通常,DNA甲基化与染色质的压缩状态、DNA的不可接近性,以及与基因沉默状态相关;
而DNA去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质去压缩状态,则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。
这意味着,不改变基因结构,而改变基因转录的微环境条件就可以令其沉默,或使其激活。
4非编码微小RNA(MicroRNA,miRNA)的调节
长期认为RNA仅仅从DNA获取遗传信息,并将信息转换成蛋白质。
上世纪九十年代初期发现21~25个核苷酸的miRNA能抑制植物基因表达。
随后又发现双链RNA(dsRNA)注入线虫能诱导基因表达沉默。
这种现象称为RNA干扰(RNAinterference,RNAi),利用dsRNA使目的基因沉默的技术即为RNA干扰技术(RNAi技术)。
现在认为,哺乳动物体内非编码的miRNA分子能通过染色质构建、RNA编辑、转录与剪接、RNA的稳定、翻译等多水平调控基因的表达.
7.简述基因型与表型关系.
基因型又称遗传型,指生物的全部遗传物质(基因)组成。
但一般只表示个别或少数基因位点上的等位基因的组成。
表型指生物体个别或少数性状以至全部性状的表现。
基因型是生物体在适当环境条件下发育表型的内因;
表型则是基因型和环境条件共同作用的结果。
能遗传的是基因型,不是表型。
环境因素是基因型得以发育其表型的必要条件。
有时由于等位基因间或非等位基因间相互作用的影响,不同的基因型可以表现相同的表型。
相反,相同的基因型也可由于基因型对环境影响有不同的反应而发育成不同的表型。
基因型的这种反应特性是生物体在长期进化过程中逐渐形成的,有利于适应不同的环境条件。
8.表观遗传机制改变染色质结构的机制?
染色质重塑定义一:
在基因表达的复制和重组过程中,对应基因尤其是基因的调控区的染色质的包装状态,核小体的组蛋白以及对应的DNA分子会发生一系列的改变,这就是染色质重塑。
染色质重塑定义二:
染色质重塑定义三:
由ATP依赖的染色质重塑复合物(含有ATPase亚单位)通过与序列特异的转录因子等相互作用靶向作用于特定DNA序列,利用水解ATP产生能量用于复合物与DNA相互作用,使紧密的DNA构型变为开放的形式,从而允许转录因子或复制因子等结合到DNA特定序列上,启始转录或复制等过程。
Chromatinremodeling:
Dynamicstructuralchangestothechromatinoccurringthroughoutthecelldivisioncycle.Thesechangesrangefromthelocalchangesnecessaryfortranscriptionalregulationtoglobalchangesnecessaryforchromosomesegregation.
ChromatinRemodelingmechanism:
1.Non-covalentmanner:
ChromatinremodelingcomplexesHistonevariants。
areATP-hydrolyzingmachines
Functions:
fullypackagethegenome;
restructure,mobilizeorejectnucleosomes;
specializechromatinregions;
provideregulatedDNAaccessibilityinpackagedregions.
2.Covalentmanner:
Histonemodification,DNAmethylation,Non-codingRNA
9.表观遗传学机制如何调控染色体
表观遗传学机制能够调控可遗传性的基因表达过程;
但通常认为这种调控机制不依赖于DNA序列。
DNA被包裹在一种名为染色质的三维结构中,而染色质的基本重复单位是核小体(nucleosome),它的组成结构为一条长约146个核苷酸的DNA,周围环绕着由名为组蛋白(histone)的专门蛋白组成的八聚体。
这八个组蛋白的氨基酸“尾部”均从核小体上突出来,而这些尾部上的特殊氨基酸在各种酶的催化作用下,会出现各种各样的化学修饰,例如甲基化、乙酰化或磷酸化。
染色体的结构变化在基因的表达调控中起着重要的作用。
染色体中的组蛋白去乙酰化可使染色体的结构更加致密,从而抑制基因的转录。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂使染色体由致密状态变为活化状态,从而使一些抑制肿瘤生长的基因激活。
因此,这些抑制剂有望开发为肿瘤治疗的药物。
两类酶调控染色质重塑的过程:
组蛋白修饰因子(histonemodifiers)以及ATP依赖的染色质重塑因子(chromatinremodelers).组蛋白修饰因子并不改变核小体的位置,而是在DNA上作标记,以招募其他的活性成分.染色质的重塑因子通过利用ATP水解释放的能量,将核小体重新排布,从高度致密的染色质上解开;
10.表观遗传效应说明什么?
表观遗传的隔代效应(Transgenerationalepigenetics),即祖辈的某些基因外信息会传递给孙代,并在孙代的身上烙下痕迹,表现出相应的特征。
如果一个在孕期的准妈妈营养不良,那么她的小孩将会有极大的可能患肥胖症和2型糖尿病,这是由于所谓的“表观遗传”效应。
Science近期的一项研究表明,孕妇的营养供给直接影响三代人的肥胖、糖尿病患病几率,这种“表观遗传效应”是通过甲基化的改变介导的。
由环境诱发的甲基化变化只会发生在基因组的特定区域,然而这些甲基化的具体模式仍然不确定。
剑桥大学遗传学教授AnneFerguson-Smith说“当母亲缺乏食物时,出生的婴儿就会按照预定程序来处理营养不良问题。
这时突然给予过量的食物,身体就会无法处理这一变化从而引发新陈代谢紊乱,造成例如糖尿病这样的疾病。
基于这些目的研究者们开始进行探究,在个体刚刚出现糖尿病症状之时对精子的甲基化模式进行分析。
他们发现与对照组精子相比,试验小鼠的DNA中有111个区域很少混入甲基。
这些区域几乎是成群存在于DNA的非编码区——这些非编码区DNA起调节作用。
同时,他们发现在孙子辈,紧挨着这些甲基化区域的基因无法正确行使功能,因此这些后代个体就对它们的祖母的营养不良形成了一个“记忆”.出乎意料的是,在对孙子辈的DNA进行研究时,研究者们发现甲基化变化消失了,即营养不良的记忆在DNA水平上消除了,也就是说,这一记忆不会再通过甲基化遗传给后代了。
表观遗传效应可能会逐渐消失。
这给了我们一个乐观的愿景,即后生效应对社会性肥胖症和糖尿病的影响是有可能被限制或者彻底逆转的。
表观遗传记忆基因的表达活性在一些地区长期受环境的影响;
个体生存的环境能影响后代的生物学或生理学特征,但是在遗传过程中基因组却没有改变。
一些研究表明,在家庭中,祖父母遭受严重的食物短缺,子孙后代患心血管疾病和糖尿病的风险就会更大,表观遗传学中通过基因是否表达获取的记忆能解释这一点。
但是截止到目前,还没有一个清晰的机制能解释个体如何形成对可变因子(如营养)的记忆。
因此通过以上内容可知:
表观遗传学的特征:
基因序列未发生改变,可逆性遗传,与D
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