第九篇多室模型.docx
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第九篇多室模型
第九章多室模型
用单室模型模拟体内进程,处置方式虽简单,但应用上有局限。
既然把整个机体看做一个隔室,严格来讲,进入体内的药物就必需迅速完成向可散布组织、器官与体液的散布,使药物在血浆与这些组织器官、体液间当即达到动态平稳的散布状态。
事实上,由于体内各部份的血流速度不同,达到动态平稳是需要一按时刻的。
也确实是说,绝对符合单室模型的药物是不存在的,只是为了简化数学处置,将散布速度相差不大的组织或体液归并成了一个隔室。
对某些药物而言,其达到散布动态平稳的时刻较短,以至能够忽略不计,这种药物可用单室模型近似处置分析它的体内进程。
也有很多的药物,体内各部位散布速度不同比较显著,散布速度较快的组织、器官和体液连同血浆组成一个隔室属于,称为“中央室”,散布速度较慢的组织、器官和体液等部份,称为“周边室”(外周室),从而组成“双室模型”。
一样而言,血流丰硕的组织器官如心、肝、脾、肺、肾等归属于“中央室”,而血流贫乏的如肌肉、骨骼、皮下脂肪等“周边室”。
由于肝肾这两个要紧的排除器官都归属于“中央室”,多室模型药物的排除仅发生在中央室。
有些药物还需要用三室或更多的模型来表征,它们都是由一个“中央室”和假设干个“周边室”组成。
理论上,药物动力学能够成立任何多室模型,但从有效角度看,四室以上的模型很少见。
同一药物随实在验条件和处置方式的不同,可分成不同的隔室。
分得合理与否,要紧看它是不是于实际情形相符,也要考虑数据处置是不是简单易行。
第一节二室模型静脉注射
一、模型成立
静注后,药物第一进入中央室,再慢慢向周边室转运,在中央室按一级进程排除,可用下面的模型图表示:
X0为给药剂量;Xc为中央室药量;Xp为周边室药量;k12为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数;k21为药物从中央室向周边室转运的一级速度常数;k10
为药物从中央室排除的一级速度常数。
假设药物的转运均服从一级速度进程,即药物的转运速度与该室的药物量成正比,那么可用以下微分方程组来描述其转运速度:
二、血药浓度与时刻的关系
上述微分方程采纳拉氏变换可求得:
式中α称为散布速度常数或快配置速度常数;β称为排除速度常数或慢配置速度常数。
它们别离代表两个指数项即散布相和排除相的特点,由模型参数k12、k21、k10组成,α和β又称为混杂参数,由下式计算:
α和β和模型参数间有如下关系:
∵Xc=Vc·C
设
三、参数的计算
一、大体参数的估算
要把握药物的转变规律,第一应了解中央室内药物的量变关系,由C-t关系式可知,只要确信了A、B、α和β这四个大体参数,就能够够确信药物在中央室的转运规律。
依照,以lnC-t能够取得一条二项指数曲线,用残数法进行分析就可求出有关的参数,即A、B、α和β。
∵α>>β,当t充分大时,趋于零,
两边去对数,得
确实是说结尾数据以lnC-t回归得一直线,
即直线a,其斜率为-β,外推线与纵轴的交
点得截距为lnB。
据β可求出排除相的生物半衰期为:
对整理,得
式中C为实测浓度,为外推浓度,为残数浓度,用Cr表示,以lnCr-t回归,取得残数线(直线a),其斜率为-α,截距为lnA,散布相的半衰期为:
如此咱们就把A、B、α和β这四个大体参数都求出来了,需要注意的是,在散布相时刻内,假设取样太迟太少,可能会看不到散布相而把双室模型当做单室模型处置,这在实验设计时必需慎重考虑,以避之。
二、模型参数的求算
那时刻t=0时,e-αt=1,e-βt=1,C=C0
C0=A+B
∵C0=X0/Vc∴
把上式变形得,
并代入
能够取得:
将上式别离代入
可取得:
模型参数Vc、k12、k21、k10求出后,该药物在体内的药物动力学特点大体就被咱们把握了。
下面咱们就通过p209的例题,看一下具体的求解进程。
第二节二室模型静脉滴注
一、模型成立
静注时,药物在刹时全数进入中央室。
而静滴时药物是以恒速慢慢进入中央室的,其模型图可表示为:
它与静注给药的不同确实是,在给药时刻T内,药物以恒速k0=X0/T进入中央室,而不是刹时全数进入。
可用以下微分方程组来描述其转运速度:
二、血药浓度与时刻的关系
上述微分方程采纳拉氏变换可求得:
这确实是中央室药物经时转变进程的公式,静滴进行时,T=t,当滴注停止后,T成为常数,确实是滴注时刻。
一、滴注期间的C-t进程
静滴进行时,T=t,上式写成:
将该式展开并通分整理可得:
此式反映了滴注开始后血药浓度随时刻的推移而慢慢增高,接近于一个恒定的水平即稳态血药浓度。
这与单室模型药物是一样的。
当t→∞时,e-αt和e-βt趋于零,上式变成:
这确实是双室模型药物静滴给药的稳态血药浓度求算公式。
机体总表观散布容积Vβ与中央室表观散布容积Vc有如下关系:
Vβ·β=Vck10
∴
该式重排得:
二、滴注停止后的C-t进程
滴注停止时,T就变成定值。
如t′表示滴注终止时起算的时刻,t=t′+T
代入C-t关系式那么有:
设:
式中R、S与静注时的零时刻截距A和B的关系为:
第三节二室模型血管外给药
一、模型成立
血管外给药时,药物要通过胃肠道或肌肉吸收后,才能进入中央室,其模型图为:
X0为给药剂量;F为吸收率;Xa为吸收部位的药量;其它符号的意义与静注相同。
体内进程为一级动力学进程时,可用以下微分方程组来描述其转运速度:
二、血药浓度与时刻的关系
上述微分方程采纳拉氏变换可求得:
上式两边同除以Vc得:
令
这确实是双室模型药物血管外给药后,中央室药物浓度随时刻转变的关系式,其C-t曲线如图:
从图中可看出,药物浓度先升后降,最后平稳的减少,可将曲线分为三部份:
a:
吸收相药物浓度持续上升,现在药物吸收为要紧进程;
b:
散布相药物浓度下降,现在药物散布为要紧进程;
c:
排除相药物浓度慢慢衰减,体内进程主若是排除。
三、大体参数的估算
C-t关系式是一个三项指数函数的曲线,能够残数法求出参数。
∵ka>>β,α>>β,当t充分大时,e-kat和e-αt均趋于零,C-t关系式可简化为:
该式代表C-t曲线的尾端,确实是说通过尾端直线求出参数M和β。
上式取对数得:
尾端数据,以lnC-t回归得一直线,由其斜率可求出β,截距可求出M。
咱们将变形得,
令故
Cr1的含义确实是实测的血药浓度值减去尾端直线外推线上相应的浓度值即残数浓度值,连起来可取得一条残数线,上述关系式确实是其方程。
∵ka>α,当t充分大时,e-kat趋于零,上式可简化为:
两边取对数得:
以lnCr1-t回归,得残数曲线,尾段为直线,由其斜率可求出α,截距可求出L。
对上述残数线进一步分析,把变形得:
令那么
Cr2的含义确实是用残数浓度值减去尾端直线外推线上相应的浓度值即另一残数浓度值,连起来可取得另一条残数线,上述关系式确实是其方程。
两边取对数得:
以lnCr2-t回归,得另一残数曲线,尾段亦为直线,由其斜率可求出ka,截距可求出N。
下面咱们以p216的例题来进一步熟悉该进程。
有关模型参数的求法自己去看。
五、Loo-Riegelman法测定吸收百分数
该法是用来求两室模型的吸收速度常数的经典方式,类似于W-N法。
吸收百分数Fa的计算公式如下:
式中可k10、Vc需从静注数据中求出,与由口服给药后的血药浓度时刻数据求得。
第五节隔室模型的判别
要对药物的动力学特点作出正确的评判,第一要弄清楚该药属于几室模型。
目前确信隔室模型可采纳以下方式:
一、作图判定(回归判定)
以血药浓度的对数对数据回归,假设呈线性,那么可能是单室模型;如不呈直线,那么可能属于多室模型。
究竟是二室仍是三室,可采纳以下方式进一步判定。
二、残差平方和判定
残差平方和一样计为SUM,其计算公式为:
Ci为实测血药浓度值;为按某一模型计算出来的理论血药浓度值,SUM值愈小,说明理论值愈实测值的不同愈小,若是按一、二、三室别离计算取得三个SUM,那么应选择其中SUM最小的那个模型。
三、用拟合度(r2)进行判定
r2为确信系数,其计算公式为:
其判别标准是r2值愈大,说明所选择的模型与该药由较好的拟合度。
四、AIC法
有时采纳残差平方和及拟合度法仍不能进行专门好的判定,最近几年来一种新的用于判定线性药物动力学模型的方式――AIC法正在被普遍地应用。
其公式为:
N为实验数据的个数;Re是残差平方和;P是所设模型参数的个数;Re与P的计算公式为:
P=2n
n为隔室数;Wi为权重系数,可取一、1/C、1/C2。
依照不同模型计算出来的AIC值,能够确信最正确模型。
AIC值愈小,那么该模型拟合愈好,专门是是当两种模型的残差平方和值很接近时,用AIC值较小的模型较适合。
在实际工作中,要紧依照AIC值来判定隔室模型。
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