齐鲁细胞TIL细胞治疗手册修订稿文档格式.docx
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2、TIL的抗肿瘤途径
TIL细胞杀伤肿瘤细胞主要依赖其中的CTL细胞的有效激活和有效行使功能。
T细胞转化为效应细胞,需要有两个刺激信号,第一激活信号由TCR与抗原肽:
MHC分子复合物结合提供;
第二激活信号T细胞上的CD28与抗原提呈细胞(APC)上B7分子结合提供。
通过该途径杀伤肿瘤细胞机制目前已经清楚,另外研究证明TIL杀伤肿瘤还有3条途径:
①Fas介导的细胞凋亡,其主要机制为淋巴细胞通过表面的Fas配体(FasL)与靶细胞上的Fas结合,引起细胞DNA片段化,导致细胞发生凋亡。
②穿孔素/颗粒酶B介导的细胞凋亡。
③TIL分泌一些分子如TNF-α,IFN-γ等介导的细胞溶解与凋亡,该途径可通过释放颗粒或直接细胞接触杀伤靶细胞。
3、TIL细胞表型
TIL主要是由T细胞、NK细胞组成。
在抗瘤作用中,T细胞是最主要的免疫效应细胞,并且T细胞中以CD4+、CD8+为主。
Radoja等发现TIL细胞群还可表达多种激活标记物,有CD69、CD95L、CD122和LFA-1以及分泌IL-2。
关于扩增后的TIL表型变化,大多数的实验结果均显示CD4+细胞比例呈增长趋势,而CD8+细胞比例增长趋势明显,CD4+/CD8+比例降低。
在不同的培养时期,TIL表型也有差异。
初始分离时TIL表型以CD3+T细胞为主,CD4+/CD8+值为,说明机体免疫功能处于抑制状态,经培养后CD8+T细胞的比率明显升高,CD4+/CD8+值下降为~。
这表明几乎激活所有的细胞毒性T淋巴细胞,使得CD3+CD8+T细胞成优势生长。
4、TIL的实验和临床应用
1988年Rosenberg等首次应用TIL静脉回输并联合IL-2、CTX治疗20例恶性黑色素瘤,其中12例达到部分或完全消退。
此后研究人员陆续做了许多实验,2002年Rosenberg实验室在Science上发表了研究成果。
他们采用TIL对13例化疗无效的晚期恶性黑色素瘤患者进行免疫替代疗法,结果6例获得部分缓解,4例取得混合型疗效。
目前国内外报道TIL对肿瘤引起的恶性胸腹水具有良好的治疗作用。
国内有学者对50例体腔积液患者进行TIL治疗。
50例患者中18例由肺癌引起的胸腹水,8例是乳腺癌引起的胸水,6例由肝癌引起的胸腹水,10例结直肠癌引起的胸腹水,5例卵巢癌引起的胸腹水,3例是其它原因引起的胸腹水。
经过TIL治疗后,结果见下图。
Fabbri等采用TIL联合IL-2对39例病人进行治疗,结果%病人生存期超过37个月;
%病人生存期超过21个月;
2例病人完全治愈。
5、TIL细胞的适用症和禁忌症
.TIL细胞的适用症
适用于各种恶性胸腹水
.TIL细胞的禁忌症
a)脏器移植者;
b)T细胞淋巴瘤、T细胞白血病;
c)严重的自身免疫性疾病者;
d)不可控制的感染性疾病;
e)对细胞培养过程中所用生物制剂过敏者;
f)怀孕或哺乳期妇女;
g)器官功能衰竭者,具体器官标准如下:
i.心脏:
IV级以上
ii.肝脏:
达到国内肝功能分级C级以上
iii.肾脏:
肾功能衰竭及尿毒症
iv.肺:
出现严重的呼吸衰竭症状,累及到其他脏器,如肝、肾功能
v.脑:
脑转移并伴意识障碍者
6、TIL细胞治疗恶性胸腹水方案
采集恶性胸腹水后,14天左右回输TIL细胞,直接注射到胸腹腔,回输前将胸腹水抽干。
7、采集胸腹水及注意事项
.采集前工作
7.1.1.患者填写知情同意书
由医生根据患者病情提出TIL细胞治疗并填写患者信息表,患者签署知情同意书。
7.1.2.患者提供化验结果
a)血常规(患者未经其他治疗时,7天内有效),此结果必须提供;
b)感染筛查(患者未经其他治疗时,30天内有效),此结果必须提供;
c)肿瘤标志物(患者未经其他治疗时,30天内有效),此结果建议提供;
以进行治疗评价;
d)CT或X光片、B超(患者未经其他治疗时,30天内有效),此结果建议提供,以进行治疗评价;
e)病毒拷贝数检测(患者未经其他治疗时,7天内有效),对慢性病毒感染患者,此结果建议提供,以进行治疗评价;
f)血生化全项(患者未经其他治疗时,7天内有效),此结果建议提供;
以进行治疗评价。
7.1.3.医生提供其它治疗安排
a)目前无其它治疗;
b)手术时间安排;
c)化疗时间安排;
d)放疗时间安排;
e)靶向治疗时间安排;
f)抗病毒治疗时间安排。
7.1.4.采集时间的确认
医生结合实验室检查结果和临床安排确认采集时间并通知业务人员(最好根据手术、放化疗的疗程同时制定好回输计划)。
7.1.5.患者缴费
主管医生收到患者缴费相应单据后安排人员进行采集操作。
7.1.6.采集
无菌条件下采集胸腹水800-1000ml,10IU/ml肝素抗凝,储存于采血袋中。
.采血用具的准备
一次性使用真空采血针组件(BloodCollectionSet)、肝素、采血袋、棉签、碘伏、胶带和止血带。
8、细胞回输及注意事项
.回输日期的通知和确认
8.1.1.业务员在采血后一周内以E-MAIL形式通知主管医生下周回输安排,并以电话、短信形式提醒医生查看E-MAIL。
8.1.2.确定本次回输不受其他治疗因素,尤其是患者感染、发烧、放疗、化疗、转院、出院等的影响。
如果因为患者自身或其他原因,需要改变回输时间,一般只能上下浮动1-2天。
8.1.3.细胞制备中心如发现因细胞增长原因,培养时间需要延长,将及时告知主管医生。
.TIL细胞的包装盒质量检验单
8.2.1.标准回输袋100mLTIL细胞悬液,细胞回输袋外标注有患者姓名、细胞编号、患者所在医院、产品出库时间:
即当天日期的标签。
8.2.2.接收产品者还应同时获得产品验收单,包括:
a)细胞质量报告单(包括微生物检测、内毒素检测和产品细胞数量,并有报告人和审核人姓名,同时加盖质检章);
b)细胞回输签收单。
.TIL细胞的运输
8.3.1.细胞储存于细胞运输箱,箱内放冰袋,保持箱内温度在10-20度,通过专人运输或快递的方式送至医生指定地点。
8.3.2.由主管医生或护士
a)签收产品和产品质量报告;
b)在TIL细胞回输签收单上签名。
.TIL细胞回输
8.4.1.所需物品:
a)生理盐水、治疗盘及相关物品(由医院提供);
b)输血器、7号或更大号套针管(由公司提供)。
8.4.2.操作人员:
医院相关医务人员
8.4.3.回输前首先核对TIL细胞袋标签姓名与患者姓名是否一致
8.4.4.回输方法:
a)连接100mL生理盐水与输血器,将输血器原装所带大号针头换成套管针并排气;
b)将针头与病人血管连接固定,观察生理盐水点滴情况;
c)预处理:
一般不需任何预处理,但若患者为过敏体质或其它情况需根据医嘱加入相应处理,比如回输前提前15分钟肌肉注射非那根25mg;
d)如果生理盐水点滴通顺,换上细胞转输袋,调节速度为30-40滴/分;
e)一般病人观察10分钟后如没有特殊反应,将滴速改为60-80滴/分,直至输完;
若患者有心血管方面疾病应按医嘱控制滴速。
回输过程中可叮嘱家属或护士每隔5-10分钟轻轻挤压转输袋底部,使沉淀细胞重新悬浮;
f)细胞回输完毕后将输血器连接上剩余的生理盐水,冲洗输血器内剩余的细胞;
g)管内细胞冲洗干净后回输完成。
9、其他注意事项
.知情同意书
书面证明患者本人或家属已了解TIL细胞治疗的情况并同意接受治疗,由医院保留。
.回输方案的制定
单独使用TIL细胞时,一般在采集后第14天开始第一次回输,具体回输计划在采血后7天内告知主管医生;
如TIL细胞配合手术、放化疗使用,需要医生提供手术、放化疗的疗程及时间安排,并与公司技术人员一起制定回输计划,并确定采集时间。
.胸腹水、细胞的储存及运输要求
胸腹水样本采集完成后要求在10-20℃之间储存,在8小时内运输到达实验室;
细胞在收获后回输前要求在10-20℃之间储存和运输,在12小时内完成回输。
封底
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