国家一类新兽药喹烯酮Word格式.docx

国家一类新兽药喹烯酮Word格式.docx

《国家一类新兽药喹烯酮Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《国家一类新兽药喹烯酮Word格式.docx（26页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

通过在广东、湖北、山东、陕西、山西、甘肃、辽宁、吉林、上海、北京、河南等省市的临床试验及申报新药证书过程中的复核试验（药理、毒理、残留、传代、结构确认），证明各项数据真实可靠。

一、喹烯酮的特点：

1、喹恶啉类药物的特点

效果确实：

抗病、促生长，提高饲料转化率，改善畜产品质。

动物专用：

6000吨/年

老产品的不足：

毒副作用大（DeVries,1990;

Molen,1989）（Nabuurs,1990），仅用于猪。

2、“喹烯酮”的特点：

作用全面：

抗菌、促生长；

提高饲料转化率。

安全无毒：

无急、慢性毒性和特殊毒性，比现有药物毒性低，近于无毒。

应用广泛：

成年家畜、家禽及幼年家畜、家禽。

生产工艺：

原料易得，无污染。

质检监控技术：

成熟、先进。

不受人用产品影响。

配伍广泛：

可与其他营养成分及辅料任意配伍。

二、喹烯酮的药学研究

1、结构确认及解析

（1）理化性质：

黄色结晶或粉末，无臭无味，不溶于水，溶于氯仿、二甲基亚砜、熔点190-193℃

（2）元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱及核磁共振均确证了喹烯酮化学结构的正确性。

2、原料药稳定性

对光不稳定，应避光保存。

对高温（60℃）、高温（75%、92.5%）稳定，室温下长期（3年）避光保存，无变化。

3、配伍禁忌问题

除勿与含膨润土的饲料外，可与其他营养成分及辅料任意配伍。

三、喹烯酮的药理学研究

经过小白鼠、大白鼠、鸡、猪的药效实验，确认“喹烯酮”对鸡、猪有明显的抗菌、促生长作用。

1、体外抑菌试验

最小抑菌浓度（MIC）（μg/ml）

试验菌

金黄色葡萄球菌（+）

大肠杆菌

克雷伯氏杆菌

变形杆菌

禽巴氏杆菌

鼠伤寒

痢疾杆菌

喹烯酮

200.00

62.50

31.25

15.63

喹乙醇

2、“喹烯酮”对大白鼠增重试验效果

克/只

组别

性别

动物素

平均始重

平均增重

纯增重

增重率（%）

t值测定

空白对照组

♂

10

78.7

302.5

223.8

100.00

50ppm组

78.3

342.8

264.5

118.19

P<

0.01

100ppm组

68.0

326.0

258.0

115.28

2、50ppm“喹烯酮”对鸡的增重试验效果增克/羽

周龄

2

3

4

5

6

7

8

空白对照

185.6

313.1

513.6

762.3

1017.5

1165.2

1382.5

50ppm喹乙醇

316.4

515.9

773.5

1042.3

1238.1

1486.1

50ppm喹烯醇

185.5

342.9

574.4

836.8

1082.1

1278.7

1598.8

1196.9

1300.5

1413.3

纯增重（%）

108.65

p<

118.08

4、75ppm“喹烯酮”对鸡的增重试验效果

克/羽

170.2

318.5

538.6

1382.1

1509.1

75ppm喹乙醇

170.3

321.3

582.3

1447.1

1752.1

75ppm喹烯醇

331.4

596.7

872.5

1168.7

1463.6

1803.6

1338.9

1582.8

1633.4

118.14

121.99

5、“喹烯酮”对猪的增重效果

饲喂

天数

头数

始重

（kg）

终重

净增重

增重率

肉料比

30

50ppm喹烯酮

50ppm喹乙酮

65.4

66.0

65.5

123.0

137.5

139.0

57.67

71.5

73.5

123.80

127.27

1:

3.15

2.45

2.38

240.7

244.2

244.5

378.7

387.0

382.7

138.0

142.7

103.44

3.04

2.94

60

65.2

214.7

231.0

231.2

149.5

165.0

165.7

110.37

0.05

110.87

3.17

2.87

2.86

6、“喹烯酮”药代动力学试验

用合成14C标记喹烯酮在猪、鸡体内进行药代动力学研究，所得结果：

静注给药符合二室开放模型：

猪，T1/2α=0.1899h,T1/2β=4.5528h,Kel=0.8654h-1

AUC=0.00925mg·

h-1·

L-1

鸡，T1/2α=0.1637h,T1/2β=3.8189h,Kel=1.6834h-1

AUC=0.005046mg·

口服给药符合一级吸收一室开放模型：

猪，T1/2kα=0.4678h,T1/2k=3.7445h,Tp=1.3367h

Cmax=0.000713μg·

ml-1,AUC=0.00303mg·

鸡，T1/2kα=0.5142h,T1/2k=4.6637h,Tp=1.8459h

Cmax=0.000897μg·

ml-1,AUC=0.00773g·

说明喹烯酮口服给药后，其吸收较快，消除相对也较快，生物利用度低。

喹烯酮代谢物分析表明喹烯酮给药后，90%以上以消化道以原形排出，少量吸收以肝代谢，从肾脏仍主要以原形排出。

四、“喹烯酮”毒理学研究

1、急性毒性试验

大白鼠口服“喹烯酮”急性毒性LD50为8178.99mg/kg,LD50的95%可信限为7473.09---8295.51mg/kg.

小白鼠口服“喹烯酮”急性毒性LD50为14397.93mg/kg,LD50的95%可信限为13372.11---15502.44mg/kg.

以上均在实际无毒范围之内。

耐受量大（g/kg）

鸡30只饲喂5g/kg2周，无死亡

猪3头灌服2g/kg3周，无异常

2、蓄积毒性试验

20天蓄积毒性试验，1/20、1/10，1/5，1/2LD50剂量灌服，确定“喹烯酮”在小白鼠体内无明显蓄积作用。

小白鼠连续口服1/2LD50（7500mg/kg）20天共服药150g/kg，再加上赋型剂325g/kg，大剂量，20只中只有5只机械致死（腹胀死亡），余15只仍能回复正常。

可见该药毒性之低。

3、亚急性毒性

亚急性毒性试验无异常

“喹烯酮”对小白鼠亚急性毒性生理生化指标的影响。

项目

（5只）

喹烯酮实验组（5只/组）

75ppm

150ppm

300ppm

红血球计数

百万/毫米3

始

7.9

7.3

7.5

8.2

终

8.5

7.6

9.0

7.8

血红蛋白测定

克/100ml血

13.7

12.0

14.2

13.8

14.0

14.6

14.8

13.5

肝功能检查

SGPT/100ML血

7.60

7.48

7.70

7.63

7.50

7.65

7.52

肾功能检查

X.P.Nmg/100ml

31.5

34.6

32.7

35.9

33.2

33.7

31.9

37.4

从上表中可见，实验组与空白对照组生理生化指标无明显差异，实验组开始前与结束无明显差异。

4、慢性，亚慢性毒性试验

慢性，亚慢性毒性试验选择剂量为正常给药剂量的2-4倍，连续饲喂90天和20个月（600天）均未出现毒副反应。

病理组织学及生理生化检测指标均正常。

5、特殊毒理学试验

（1）致畸试验

在饲料中添加“喹烯酮”75ppm、150ppm、300ppm三个剂量组，经过F1、F2、F3三代长期饲喂，三个组各代小白鼠的总胎数均比空白对照组有明显提高，胚胎吸收率降低，差异显著。

各试验组及空白对照均未见活胎外观畸形、骨骼及内脏畸变。

喹烯酮对小白鼠胚胎的影响

繁育代数

孕鼠数

总胎数

活胎数

吸收胎数

吸收率%

对照组

75ppm组

150ppm组

300ppm组

F1

10

114

108

113

122

106

107

116

7.02

1.85※

5.31

4.92

105

123

132

134

90

115

121

126

15

11

14.29

6.50※

8.33※

5.97※

※P<

喹烯酮对孕鼠体重的影响

剂量

（mg/kg/d）

D0

孕鼠体重（g）

D20

D0-D20

水杨酸钠

204

511

1022

200

222.2

214.2

195.2

215.2

310.0

317.6

325.6

294.4

251.8

87.8

93.8

111.4

99.2

36.6

p>

喹烯酮3个剂量组的体重增加均高于空白对照组，阳性对照药水杨酸

钠与空白对照组相比，有明显的阻止体增重作用（减重），差异显著。

喹烯酮对怀孕大白鼠胚胎致畸作用

平均活胎数

（只）

平均窝重

（克）

死胎率

（%）

吸收率

8.8

11.0

9.6

10.0

3.8

33.6

34.1

37.1

36.5

9.9

1.14

1.91

2.10

2.00

57.89

11.00

10.50

46.43

3个试验组平均活胎数和平均窝重高于空白对照组,其吸收率低。

死胎率差异不显著。

“喹烯酮”对大白鼠胚胎外观、内脏及骨骼无影响，未见畸变而阳性对照药水杨酸钠对照组出现部分胎鼠脑外露，尾断裂、尾尖卷曲及环状出血、体小、尾短等畸变。

（2）小白鼠致癌试验

试验共分四个组，每组饲喂期限均为20个月，每组数量为110只

临床检查

血液及生化检查

病理组织检查

病变及癌变频变

死亡数

无异常

正常

3614

124

9内脏9体表

93

39

18

19

结果表明“喹烯酮”具有防病作用，试验期间给药组动物体表及脏器疑似癌肿的出现频度和小白鼠的自然残废数明显低于对照组，差异显著（p<

0.01）。

空白组癌变有肛门外肿瘤及尾赘生物和肺组织肿瘤；

试验组主要为尾部赘生物。

（3）喹烯酮的致突变实验

喹烯酮对鼠伤寒沙门氏菌回变菌数的影响

受试物

（μg/皿）

TA98

+S9-S9

TA100

+S9-S9

1

50

3553

3436

3134

3232

1819

135169

132154

112147

116140

109123

自发回变

3467

127138

阴性对照

3037

139171

阳性对照

NaN3

9-芴酮

2-AF

1657

2653

1546

1700

无论直接作用或代谢活化作用，均未呈现致突变性。

（4）“喹烯酮”对小白鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验

（mg/kg体重）

动物数

观察细胞数

含微核细胞数

微核率

（‰）

花生油

环磷酰胺

0.5ml/只

750

1500

1000

5000

61

1.0

1.6

1.8

12.5

试验组与对照组相比,未见微核率明显增加。

（5）“喹烯酮”对雄性小白鼠精子畸变试验

观察精子数

畸变精子数

畸变率

豆油对照

500

3000

160

152

155

151

649

1.2

3.0

3.1

3.0

13.1※

※p<

与对照组豆油相比,“喹烯酮”未引起小鼠精子畸变率明显增加。

五、“喹烯酮”在机体内残留试验

1、14C标记喹烯酮的机体组织消除规律研究

鸡、猪多次内服喹烯酮（7.0mg/kg，每隔12h1次，连用6次）

第6次给药后喹烯酮在鸡、猪组织中的浓度（μg/g,ppm 

）

时间

（h）

脂肪

肌肉

肝脏

肾脏

鸡

猪

12

24

48

96

120

ND※

ND

3.0683±

1.4517※※.

2.1000±

0.6723

1.8700±

0.9113

1.4830±

0.3479

1.2510±

0.2220

1.0130±

0.5311

0.7100

0.5012

0.4300

0.3112

0.0301

1.7150±

0.7797

1.3931±

0.8509

1.0931±

0.3839

0.8433±

0.3239

0.6037±

0.4253

0.4659±

0.1917

0.4900

0.3178

0.2857

0.2000

0.0250

※ND=notdetectable（测不到）

※※数据为6只鸡的平均值±

标准差

鸡、猪多次内服喹烯酮（7.0mg/kg，每隔12h1次，连用6次）

第6次给药后组织中消除情况

组织

消除速率常数（h-1）

相关系数

消除半衰期（h）

肝

肾

0.2091

0.2691

0.1777

0.1645

0.990

0.997

0.996

3.314

2.575

3.900

4.213

理论残留时间（h）

0.1※

0.05※

0.01※

0.001※

17.0

11.7

17.7

15.8

20.3

14.3