甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂.docx
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甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂(国外称Strobilurin)是一种仿生杀菌剂,是继苯并咪唑和三唑类之后的一个里程碑式的农用杀菌剂,经过近20年的发展,成为一类非常重要的杀菌剂,在上亿美金销售额的杀菌剂中占有多个就是实证。
这类杀菌剂的先导化合物:
嗜球果伞素A(StrobilurinA)和嗜球果伞素B(StrobilurinB)最早是由德国IBWF的T.Anke和Steglich教授于1977年首次从嗜球果伞(Strobilurustenacellus,也有译作附胞球果菌)培养液中分离得到的。
这个IBWF(InstituteofBiotechnologyandDrugResearch)就是德国生物技术药物研究所,位于德国凯泽斯劳腾(Kaiserslautern,Germany)大学。
而实际上,这个StrobilurinA与Musikek等人1969年从霉状小奥德蘑(Oudemansiellamucida)中分离得到的Mucidin极其相似,这个Mucidin具有抗真菌活性。
strobilurinA与mucidin的红外光谱、紫外光谱以及元素组成一致,而旋光不同。
随后Anke等人为了搞清这二者是否为同一物质,进一步研究小奥德蘑(Oudemansiellamucida)并分离到了strobilurinA外,还得到了结晶状的小奥德蘑素
1981年Sedmera等发表了mucidin的结构,将mucidin的构型定为E,E,E。
而Becker等人则首次报道了strobilurinA与strobilurinB、oudemansinA结构相似,而且它们的杀菌活性均源于同样的作用机制:
通过阻碍细胞色素b和c1这间的电子传递来抑制线粒体呼吸。
1984年Anke和Steglich确定了strobilurinA的立体构型为E,Z,E。
直到1986年,将mucidin和strobilurinA直接对比才证实了两者的一致性。
而在这个期间发现了一系列同系物,如StrobilurinE和9-methoxystrobilurinA。
当然了,还有另一先导化合物粘噻唑(myxothiazol),对于这个研究比较少,由一种粘细菌黄褐粘球菌(Myxococcusfulvus)产生的。
后来发现此类化合物存在于12属34个蘑菇种中。
其中,嗜球果伞素(strobilurines)和小奥德蘑素(Oudemansins)、粘噻唑(myxothiazol)能显著抑制大多数需氧腐生植物病原菌,很弱的杀虫活性,没有抗细菌活性。
它们的作用方式是选择性地抑制线粒体的呼吸作用。
它作用的分子靶点是结合线粒体bc1复合物的氢醌氧化中心(Qo)。
让我们回到1981年,Becker等人的有关此类物质的杀菌活性及机理引起了巴斯夫(BASF,总部在德国的一个化学公司)、ICI(ICI就是著名的帝国化工,总部在英国的一个化学公司,1993年将非核心的医药、农用化学品业务独立出去成立了捷利康(Zeneca)公司,1997年Novartis买下Merck的农业部门.1999年阿斯特拉公司Actara上市,1999年阿斯特拉与捷利康合并.2000年诺华农业部门与捷利康农业部门合并成立Syngenta先正达)这二个化工巨头的高度注意。
二家公司均投入了大量的财力、人力及物力。
意想不到的是,嗜球果伞素A虽然在实验室中抗植物病原真菌活性非常强,但在田间试验时,效果却并不理想。
研究曾经一度陷入绝境,甚至有人提出要中止该项目。
考察嗜球果伞素A的化学结构,我们可以看出,该化合物结构中有三个双键共轭,在田间试验时,强烈的其紫外线很容易破坏结构,使其失活。
如何改变这一光解形象成为了关键。
这个时候,BASF也知道ICI在做同样的研究,时间非常紧迫,是继续投入还是放弃?
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BASF经过短暂的讨论后决定继续追加投入,并在后来的二个月中研究取得重大突破,有三个不同侧链与毒基的化合物被合成了出来,其中一个化合物的抗真菌活性是strobilurinA的10倍,且稳定性大大提高,在田间试验中表现尤佳,具有广谱抗真菌作用,在这个基础上,最终合成了BAS490F(醚菌酯,Kresoxime-methyl),并马上注册了专利。
ICI则也通过不同侧链合成了一些稳定的化合物并注册了专利。
当后来专利公开时,BASF的部分专利只早了2天,而ICI也得到了一部分化合物结构的专利(ICIA5504,Azoxystrobin),最终的嘧菌酯商品化即为阿米西达(Amistar、Quadris、Heritage、Bankit、Ortiva),BASF的醚菌酯则商品化为翠贝(Stroby,Brio,Allegro,Diskus,Juwel和Mentor)。
这两个产品成为先正达与巴斯夫公司的主打杀菌剂产品之一,每年赚取大量金钱。
但是,大众不会去关心在研发与专利抢注过程中各个公司所付出的艰辛。
让我们再看看首先于1996年在德国取得登记并销售的二个产品吧:
嘧菌酯与醚菌酯。
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嘧菌酯从1400多个先导化合物中选取出来,具有保护、治疗、良好的传输和吸作用,可抑制孢子的萌发和菌丝的生长,对大多数真菌病害均有较好的防治。
杰出的作用机理、广谱性保证了在欧洲、美国和日本等主要杀菌剂市场上的成功销售,到1998年就成为年销售额1.84亿英镑
醚菌酯从10000多个化合物中选出来,具有保护、治疗、铲除和长持效作用,传导性相比嘧菌酯较差,但有一定的熏蒸效果,可呈气态分布在叶面上,对大多数真菌病害均有较好的治疗效果,虽然杀菌谱没有嘧菌酯广泛,但对防治白粉病等病害上更有效。
甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂在市场上的竞争非常激烈,先正达的嘧菌酯杀菌谱广、预防效果突出,但是也存在一些弱点,如对谷物上的网斑病等防治效果不理想,因此,该公司感觉到潜在的威胁,并加紧研发第二代产品。
巴斯夫也加紧研究其衍生物,以填补醚菌酯的杀菌谱方面的缺憾,并随后就研发第二代产品:
吡唑醚菌酯(BAS500F,Pyrclostribin,也有译作唑菌胺酯),以及肟醚菌胺(Orysastrobin,商品化产品Arashi,于2006年底在日本上市,商品名:
岚)。
目前,甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂在各个农化公司中商品化的产品:
1、瑞士先正达:
嘧菌酯,啶氧菌酯(Picoxystrobin,全球销售移送杜邦)
2、德国巴斯夫:
醚菌酯,吡唑醚菌酯,肟醚菌胺
3、德国拜耳:
肟菌酯(trifloxystrobin),氟嘧菌酯(Fluoxastrobin)
4、日本盐野义:
肟醚酰胺(Metominostrobin,主要用于水稻稻瘟病)
5、美国杜邦:
啶氧菌酯(从先正达得到全球销售权)
这些产品在性能上各有千秋,所谓八仙过海,各显神通,在各个市场上取得了惊人的销售额。
另外,要提的是,有两个产品,没有列入甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,因为有较大的差异,但是,却同为作用于Qo位置,他们分别是杜邦的恶唑菌酮(Famoxadone,杜邦易保中的一个成份)和拜耳的咪唑菌酮(Fenamidone,原为安万特产品有关甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的一些物理差异与其它属性差异见表(表来自亮、马凌云的《Strobilurins类杀菌剂的生物属性》):
Strobilurin类杀菌剂的研究开发进展
一、 Strobilurin类化合物的开发史
高效、低毒是农药发展的方向,人们已经并继续朝着这个目标努力。
拟除虫菊酯的诞生使人们坚信对天然化合物的模拟是创制新农药的一种有力武器。
活性高、杀菌谱广、安全性高,一直是人们对杀菌剂追求的理想。
苯并咪唑类、三唑类杀菌剂曾一度满足了人们的这种愿望,但近年来病原菌对这两类杀菌剂的抗性问题迫使人们急于开发出具有新作用机理的杀菌剂。
β-甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂以其独特的作用方式引起了大家的广泛兴趣,其中Strobilurin类杀菌剂更是引人注目。
Strobilurins杀菌剂因用量少、杀菌谱广、并可防治对其它杀菌剂产生抗性的病菌,而引起了世界的关注,在当今农药市场不景气的情况下,拥有Strobilurins类杀菌剂的公司却获益非浅。
例如巴斯夫公司,因推出了包括Strobilurins类杀菌剂kresoxim-methyl等两个杀菌剂品种,其杀菌剂的销售额从1997年的87400万德国马克涨至1998年的103500万德国马克,涨幅高达18.4%,到98底年,巴斯夫已拥有两个生产该产品的工厂,估计它会使公司的销售额每年增涨4500万美元。
而生产该类杀菌剂Azoxystrobin的捷利康公司,因该产品的复配剂Amistar(Abound)投放市场,杀菌剂的销售额在过去的两年里翻了两番多,达65000万美元,其中1998年Amistar的全球销售额高达30000万美元,专家预测Azoxystrobin的最高销售额将高达10亿美元,占杀菌剂市场份额的10%。
同样。
最近才推出Strobilurins杀菌剂的诺华公司和日本的盐野义公司对未来销售额的增长充满了信心。
从该类杀菌剂的研究、开发和市场化过程来看,这又是一例对天然化合物的成功模拟。
早在十九世纪八十年代,捷克科学家VladimirMusilek在朽木的蘑菇中发现了一种天然杀菌剂:
Strobilurintenacellus,后来称之为strobilurinA。
(见1式),蘑菇利用它来反抗那些与它争夺食物的细菌。
当时,人们很高兴,以为找到了很好的杀菌剂,但温室实验的结果却令人失望,因为实验中发现strobilurinA虽有杀菌能力,但它毫无能力保护植物。
捷克人将这种杀菌剂用于治疗人类的皮肤病,但并没有挖掘其在农业上的潜力。
十九世纪七十年代,德国的科学家在另一类蘑菇和真菌中发现了同类化合物:
Oudemansiellamucida。
十九世纪八十年代,捷利康和巴斯夫两家公司同时对该类化合物产生了兴趣。
后来通过对它结构分析发现它拥有较多的双键,因而对光和氧不稳定,在它还未施展其杀菌本领前,它已分解。
难以商品化,找到了这个切入点,所以两家公司开始研究合成其同类物,在先导化合物中保留了作为活性部份的β-甲氧基丙烯酸结构,交换双键结合的苯基、嘧啶基等,以使其亲水亲油性平衡而提高渗透性。
这些以天然物质为模型设计合成的化合物,均克服了原天然物对光的不稳定性。
其中有将甲氧基亚甲基部位换成甲氧基亚氨基的kresoxim-methyl(模拟合成),也有将3-氨基甲酰异恶唑衍生物开环设计而得的具甲氧基亚氨基乙酰胺基的SSF-126(模拟合成)以及双肟醚类结构的CGA279202等。
目前,已经有20多个strobilurin化合物申请了专利保护,申请公司有:
巴斯夫、捷利康、拜耳、汽巴和日本盐野义制药公司等,从事这类化合物研究的还有:
山道士、住友、三菱、石原、日本农药和艾格福公司等。
Strobilurins类杀菌剂是1996年开始上市的,至今已有6个市售品种(如表1),另外,还有两个品种famoxadone和fenamidone,其化学结构与strobilurins类杀菌剂大不相同,但与strobilurins类杀菌剂具有同样的交互抗性基团,目前也已上市。
我国化工研究院开发的SYP-Z071杀菌剂也属此列,目前该品种已申请了中国和美国专利。
表1 strobilurins及其相关杀菌剂
杀菌剂品种 公司 公布时间 首次面市时间
azoxystrobin(嘧菌酯) a先正达 1992年 1996年
kresoxim-methyl(醚菌酯) 巴斯夫 1992年 1996年
metominostrobin(苯氧菌胺) 盐野义 1993年 1999年
trifloxystrobin(肟菌酯) b拜耳 1998年 1999年
picoxystrobin 先正达 2000年 2002年
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- 甲氧基 丙烯酸酯 杀菌剂