高糖对衰老的阻碍及其分子机制研究现状.docx
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高糖对衰老的阻碍及其分子机制研究现状
高糖对衰老的阻碍及其分子机制研究现状
汪杨白雪源魏日胞陈香美
【关键词】糖;端粒;细胞周期;氧化应激;衰老
衰老是在正常情形下随着年龄的增加引发各个器官功能障碍并最终引发机体死亡的不可幸免的进程。
一样来讲,与易衰老的物种相较,较长寿的物种或个体其能量代谢率较低〔1〕。
能量代谢要紧包括糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢,而人体所需能量的70%是由糖的分解代谢提供。
糖尿病最要紧的临床表现确实是餐后或(和)空肚血糖的升高,而高血糖是引发代谢综合征(MS)的病理生理基础,老年糖尿病及其并发症等均与高血糖有关。
但有关高血糖是不是会增进衰老的研究较少〔2〕。
衰老进程可发生在生物界的整体、种群、个体、细胞和分子水平等不同的层次。
依照目前已有的研究发觉,高糖能够从多个水平增进衰老。
1高糖能引发端粒的异样
端粒是位于染色体3′结尾的一段富含G的DNA重复序列,对染色体结尾起着爱惜作用,能决定细胞的寿命,体外培育的细胞其端粒的长度随着细胞逐代相传而缩短,每复制一代即有50~200bp的DNA丢失,端粒丢失到必然程度即失去对染色体的爱惜作用,细胞随之发生衰老和死亡。
而大部份永生化细胞系、肿瘤细胞、胚胎细胞和生殖细胞的端粒长度不随细胞割裂次数的增加而缩短,究其缘故是由于端粒酶的存在,端粒酶维持着端粒的长度,使细胞寿命延长,并具有无穷割裂的能力。
端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶,通过识别并结合富含G的端粒结尾,以自身为模板,逆转录合成端粒。
Hayflick〔3〕证明在体外培育的人二倍体成纤维细胞随所传代数的增加,细胞的增殖能力慢慢丧失,Hayflick将这种人正常体细胞在体外割裂潜能受限的现象称为细胞复制性衰老.高糖能通过引发端粒的缩短使细胞发生过早的复制性衰老,正常的体细胞有有限的复制能力,当染色体端粒的长度缩短到必然程度时,细胞启动了阻止其继续割裂的信号,有丝割裂被不可逆的阻断在细胞周期的某个时期,这时细胞就会发生生长阻滞,凋亡也增加,高糖能使那个时期提早到来,从而致使不可逆的过早复制性衰老。
目前的一些研究已发觉〔4〕,人的皮肤成纤维细胞在正常的糖浓度(即mmol/L)下增殖;加入mmol/L的D葡萄糖使培育液的糖浓度达到高糖(22mmol/L)水平常,人成纤维细胞割裂±代可发生早老现象,而在正常的糖浓度条件下需通过±代(P<1)才会发生衰老。
而同浓度L葡萄糖那么没有这种作用,这说明高糖的促衰老作用不是由高渗透压引发的。
实验证明,端粒酶的高表达能避免高糖对细胞复制能力及细胞凋亡的阻碍,通过恢复端粒酶活性能增加培育基中细胞的复制能力〔5〕,且能避免进行性端粒长度的减少,爱惜端粒的完整性。
因此,目前以为端粒的缩短可作为细胞由割裂递减时期到复制性衰老时期的一个“指针”〔6〕。
Sibbitt〔7〕等研究了高糖对正常人的成纤维细胞增加的阻碍,结果说明糖浓度的升高与达到复制性衰老的群体倍增数的下降是相联系的。
目前有观点以为,细胞衰老的发生是由于关键的同源染色体中独特的端粒的缩短引发,而不是因为端粒平均长度的缩短。
单一的端粒缩短就能够致使过早衰老〔8〕,高糖诱导的衰老可能与一个或多个端粒加速的缩短有关,而不阻碍整体或平均的TRF(端粒限制性片段)的长度,高糖诱导的过早衰老的端粒限制性酶切片段(TRF的长度~kb)一样比正常糖浓度下的衰老的长度(TRF的长度~6kb)要长〔8〕。
而另一种观点那么以为,高糖诱导的衰老是与端粒的平均长度紧密相关。
近期端粒长度和细胞周期之间关系的研究更支持后一观点。
新近研究说明,在细胞复制阻滞期,端粒长度的范围可能是转变的〔9〕,在生理或病理条件下,糖浓度的转变对端粒的平均长度发挥调剂作用。
2高糖通过细胞周期阻碍衰老
细胞周期是细胞生命活动的大体进程,假设细胞周期调控异样,细胞将进入病理状态。
在细胞周期中,G1期是起始与限速时期。
研究说明,加入高浓度糖以后,人腹膜间皮细胞(HPMC)的G1期比例明显升高,而加甘露醇的高渗组,其G1期细胞的比例与对照组无显著不同,提示高糖能够使HPMC停滞于细胞周期的G1期,而此作用与高渗关系不大,同时还发觉,高糖可使p21蛋白表达增加,此作用一样与高渗关系不大,提示高糖并非通太高渗而是通过阻碍细胞周期调控蛋白,从而阻碍细胞周期的改变〔10〕。
p21WAF1是一种参与细胞周期调控的重要分子,属于细胞周期素依托性激酶抑制剂(CKI)中的CIP/KIP家族。
P21WAF1通过与细胞周期素结合,发挥对细胞周期的负调控作用〔10〕。
同时有研究发觉,高浓度葡萄糖诱导人二倍体成纤维细胞衰老可能与p16高表达相关,而与p53基因表达关系不紧密〔11〕。
高糖能够加速内皮祖细胞(EPCs)的衰老,糖尿病病人的骨髓源性的EPCs在数量和功能上都受到损伤。
糖浓度的增加能够致使几种细胞信号转导级联反映的异样,包括蛋白激酶C的转变,活性氧簇的产生和产物的积聚。
糖能激活多种信号通路包括EPCs的p38MAPK通路,增加EPCs的p38MAPK的磷酸化(MAPKS属于丝/苏氨酸蛋白家族),诱导EPCs数量降低〔12,13〕,推测高糖可能通过p38MAPK途径损害内皮细胞的功能,但高糖诱导的EPCs衰老的始动因素还有待进一步明确。
p38MAPK信号通路与血管发生相关,p38MAPK的抑制剂能拮抗高血糖引发的抗血管生成作用,促令人单核细胞分化成EPCs,而高糖却能增加p38MAPK的活性。
p38MAPK抑制剂(SB203580)能增加EPCs的数量、减少糖诱导的EPCs衰老,一样,糖能诱导细胞的SAβGAL阳性细胞数的增加,SB203580医治后β半乳糖苷酶(SAβGAL)阳性细胞数明显下降。
而ERK1/2抑制剂(PD98059)那么对糖诱导的EPC衰老没有作用〔12〕。
3高糖诱导产生的大量活性氧增进细胞的衰老
氧化应激衰老理论(Sohal,1996)以为:
氧化应激(氧化和还原之间的平稳失调)是造成动物慢慢衰老的全然缘故,体内氧化损伤的进程取决于氧化应激的程度和抗氧化防御体系的水平。
已经证明高糖(30mmol/L)能促使大网膜源性的人腹膜间质细胞(HPMC)的衰老,其衰老与活性氧(ROS)的增加和谷胱甘肽(GSH)减少有关。
Ishibashi等〔14〕和Lee等〔15〕发觉高糖培育条件下的HPMC中ROS的产生增加。
有趣的是,随着不断传代,高糖作用下ROS产生增加,并在细胞复制终末期达到最大值,而相同浓度的甘露醇并无这种反映,说明高糖增进ROS产生的机制是通过阻碍细胞的代谢活性而不是阻碍细胞的渗透压来发挥作用的。
高糖能够引发ROS的增加,通过糖处置的HPMC的GSH的浓度那么呈进行性下降的趋势。
这些清楚说明高糖能引发氧化应激,氧化应激的强度随着HPMC的复制年龄增加而增加〔16〕。
线粒体是ROS的要紧来源〔17〕,因此糖介导的氧化应激引发细胞衰老较大可能与线粒体的功能异样有关〔18〕。
氧化应激会增加DNA的损伤水平,从而激发衰老反映。
高糖能明显加重这些作用,同时增加衰老相关的SAβGAL和8羟基脱氧鸟苷(8OHdG)的表达。
8OHdG是活性氧自由基如羟自由基、单线态氧等解决DNA分子中的鸟嘌呤碱基第8位碳原子而产生的一种氧化性化合物,是DNA氧化损伤中最经常使用的生物标志。
研究发觉高糖条件下HPMC停止增殖的时刻提早,衰老标记SAβGAL表达增加,8OHdG的产生增加,造成DNA损伤〔19〕。
研究发觉〔20〕,衰老的HPMC中其GSH的含量明显减少,而高糖能进一步致使GSH的消耗。
研究以为这种年龄相关的GSH减少不仅与ROS增加有关,还与细胞产生GSH减少有关〔20〕。
ROS的增加和GSH的消耗都能诱导氧化应激,同时ROS产生增加还能致使GSH消耗增加,引发GSH的生成减少〔21〕,这为防御ROS的有害作用提供了有力依据。
GSH或其前体(OTZ)能增强HPMC的抗氧化作用〔22〕,最近已经观看到高糖培育的HPMC其较正常糖浓度条件下培育的HPMC肥大更明显,这可能是与TGFβ1的活性增加有关〔23〕,TGFβ1是一种促纤维化因子,能够出此刻腹膜透析相关的各类病理改变中〔24〕。
OTZ能减少TGFβ1和纤维连接蛋白的过度释放,补充OTZ能使高糖诱导的细胞肥大得以逆转,处于衰老时期的其他细胞也有类似的研究结果〔25〕。
Breborowicz等已经证明OTZ有拮抗高糖诱导的HPMC脂质的过氧化作用〔26〕,而且能短时间内改善HPMC的活力和增殖能力;还证明OTZ能使ROS诱导的乙二醛、甲基乙二醛及乙醛产生减少,减低透析液中糖的衍生物对细胞的毒性作用〔27〕。
Noh等人证明N乙酰半胱氨酸及不同的OTZ,能有效改善ROS诱导的腹膜增厚,抗击脂质过氧化作用,降低高糖腹膜透析液诱导的慢性肾病大鼠体内TGFβ1的表达〔28〕,部份升高GSH水平、减少ROS释放,这种作用与SAβGAL和8OHdG的减少有关,同时还能减少TGFβ1和纤维结合蛋白的释放,减少成年HPMC的肥大。
但氧化应激是不是会加速体内HPMC的衰老有待进一步明确。
最近有证听说明老年人的HPMC表达“促炎症反映表型”的基因,而抗氧化剂能部份减低炎症反映〔29〕。
4端粒、细胞周期与活性氧三者之间的彼此作用
最近几年的研究发觉,高糖所致使的HPMC肥大、衰老及再生修复障碍等一系列病理转变中,ROS可能发挥了重要作用。
高糖培育的HPMC可产生较多的过氧化氢,过氧化氢作为ROS的重要一员,已被证明可致使人多种细胞肥大、衰老和细胞周期停滞,并阻碍P2一、P27的表达〔10〕。
内源和外源性的ROS均能引发DNA普遍的损伤,包括端粒DNA的损伤。
vonZglinicki等〔30〕研究说明,DNA损伤在端粒缩短中起着重要作用。
人成纤维细胞在正常条件下,能够传44~45代,每次割裂使端粒缩短90bp,而当细胞在40%的高压氧下培育时却只能传几代,每次割裂使端粒缩短的速度由原先的90增至500bp,同时细胞从形态、脂褐质的沉积、线粒体失水、DNA的含量和端粒长度等都表现出衰老的特点,而高压氧和正常衰老都可致使细胞内ROS生成的增加,因此说,在高压氧和细胞衰老进程中端粒DNA损伤的积存正是ROS生成增加所致〔31〕。
但是,细胞衰老的机制是不是适用于机体的衰老目前尚存在争议〔32〕,若是能证明高血糖症可引发机体衰老,这将具有重要的临床意义。
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5BodnarAG,OuelletteM,FrolkisM,etoflifespa
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- 衰老 阻碍 及其 分子 机制 研究 现状