治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特.ppt
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滔罗特滔罗特Taurolite牛磺熊去氧胆酸肝肝胆胆疾疾病病一线一线一线一线药药药药物物物物新一代新一代利胆溶石利胆溶石药药物物8008865892四川恒泰医药有限公司四川恒泰医药有限公司四川恒泰医药有限公司四川恒泰医药有限公司意大利贝斯迪大药厂意大利贝斯迪大药厂专利产品专利产品全球独家全球独家v意大利贝斯迪大药厂,成立于1910年,其产品行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。
v滔罗特,作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品,1991年获准生产,1993获美国专利。
v国外用于临床十余年,疗效显著,无明显副作用。
v2007年在中国上市。
配方配方v每粒胶囊含牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)250mgv分子式:
分子式:
C26H45NO6S2H2Ov牛磺熊去氧胆酸(牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸,是一种天然的亲水性胆汁酸,是由熊去氧胆酸(是由熊去氧胆酸(UDCA)和牛磺酸()和牛磺酸(Taurine)结合的结合的产物产物vTUDCA是是UDCA在胆汁中的生在胆汁中的生理活性形式,具有溶解胆固醇理活性形式,具有溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能和保护肝细胞等多种生理功能v牛磺熊去氧胆酸(牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)溶解胆固醇结石溶解胆固醇结石的药理作用的药理作用1.增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成比例,增加了亲水性胆汁酸,从而降低了胆汁的疏水性。
2.抑制胆固醇的合成,使内源性的胆固醇减少;降低肠道胆固醇的吸收,使外源性的胆固醇减少;通过双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。
两大机理,四大作用,破解三大难题胆固醇结石形成机制胆固醇结石形成机制胆固醇胆固醇结结晶晶胆囊舒张、收缩功能障碍胆囊舒张、收缩功能障碍胆囊舒张、收缩功能障碍胆囊舒张、收缩功能障碍胆汁胆固醇绝对或胆汁胆固醇绝对或胆汁胆固醇绝对或胆汁胆固醇绝对或相对过饱和相对过饱和相对过饱和相对过饱和成核抗成核体系失衡成核抗成核体系失衡成核抗成核体系失衡成核抗成核体系失衡可溶不可溶胆固醇分泌过多疏水性胆酸带来外源性胆固醇疏水性的DCA降低胆汁酸的胆固醇溶解能力破解三大难题破解三大难题TUDCA抑制合成抑制合成降低疏水性降低疏水性减少减少增加分泌增加分泌降低疏水性降低疏水性减少吸收减少吸收增加亲水性胆汁酸增加亲水性胆汁酸疏水性胆酸胆囊分泌成核蛋白成核蛋白浓度(粘蛋白、IgG等)TUDCA替代疏水性胆酸替代疏水性胆酸刺激胆囊刺激胆囊研究认为:
胆汁酸疏水性增加利于成核胆汁酸亲水性增加延缓成核破解三大难题破解三大难题胆囊收缩疏水性胆酸TUDCA替代疏水性胆酸替代疏水性胆酸抑制抑制与浓度成正比与浓度成正比极高浓度极高浓度TUDCA,仅轻度抑制胆囊收缩仅轻度抑制胆囊收缩破解三大难题破解三大难题胆囊收缩运动功能障碍胆囊收缩运动功能障碍胆囊收缩运动功能障碍胆囊收缩运动功能障碍胆汁胆固醇绝对或胆汁胆固醇绝对或胆汁胆固醇绝对或胆汁胆固醇绝对或相对过饱和相对过饱和相对过饱和相对过饱和成核抗成核体系失衡成核抗成核体系失衡成核抗成核体系失衡成核抗成核体系失衡TUDCA溶石机制溶石机制胆固醇胆固醇结结晶晶可溶不可溶TUDCA主要适应症主要适应症v溶解胆固醇结石在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石拒绝手术治疗或不适合手术治疗十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和适宜患者人群(胆石症)适宜患者人群(胆石症)v患有胆固醇结石,但不愿手术或不能耐受手术的。
v在体检中,发现的胆固醇结石,但无其他临床表现的(无症状结石)。
v患有胆固醇结石,症状轻,非手术治疗有效,易缓解,不频繁发作。
v在体外碎石前后服用,提高碎石效果。
v手术后,或碎石、排石治疗后的患者,用于预防结石复发。
v与其他口服胆汁酸的对比与其他口服胆汁酸的对比I.鹅去氧胆酸(鹅去氧胆酸(CDCA)II.熊去氧胆酸(熊去氧胆酸(UDCA)III.牛磺熊去氧胆酸(牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)v鹅去鹅去氧胆酸(氧胆酸(CDCA)疏水性的初级胆汁酸,对胆固醇型胆结石有很好的溶解作用。
CDCA在临床上应用的不良反应主要使ALT增高、腹泻和肝毒性肝毒性。
作为第一代口服胆汁酸,由于安全性不佳,在临床上已基本淘汰。
在肠肝循环中的主要存在形式:
牛磺鹅去氧胆酸(GCDCA)甘氨酸鹅去氧胆酸(TCDCA)均为疏水性胆酸,不能改善胆汁的毒性产生石胆酸(疏水)肝毒性大肝脏利用率低:
小于62%v熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)亲水性的第三级胆汁酸,可溶解胆固醇型结石,但溶石率有限。
临床应用中,安全性较好,副作用较少。
作为第二代口服胆汁酸,已被临床广泛接受。
在肠肝循环中的主要存在形式:
甘氨熊去氧胆酸90%(GUDCA)牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)使脱氧胆酸(疏水)形成增加增加使石胆酸(疏水)浓度增加增加肝脏利用率低:
小于70%亲水性:
GUDCA95%(TUDCA)亲水性:
GUDCA95%无结石钙化风险熊胆质量标准的变革熊胆质量标准的变革p卫生部1989年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准,规定规定熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)的总量不得少于30%。
p1996年卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)不得少于23%。
熊胆粉S.卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号三代胆酸的比较三代胆酸的比较溶石机理和途径的比较溶石机理和途径的比较作用途径作用途径CDCAUDCATUDCA抑制胆固醇合成抑制抑制作用最强增加胆汁酸分泌增加增加增加减少外源性胆固醇吸收减少减少作用最强减小胆汁疏水性替代DCA增加胆汁酸的胆固醇溶解能力不能能作用最强减少胆囊蛋白分泌不能能作用最强拮抗疏水胆酸对胆囊收缩的抑制不能能作用最强结论:
TUDCA溶石途径最多,作用最溶石途径最多,作用最强强口服给予7mg/kg/天TUDCA,7.5mg/kg/天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。
抑制胆固醇合成抑制胆固醇合成临床研究临床研究结论:
TUDCA能明显减少胆汁胆固醇的分泌口服给予20mg/kg/天TUDCA,15mg/kg/天UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。
抑制胆固醇吸收抑制胆固醇吸收临床研究临床研究TUDCAUDCA空白对照结论:
TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收mg/h药代动力学比较药代动力学比较代谢利用指标代谢利用指标CDCAUDCATUDCA生理活性非结合型前体药物非结合型前体药物结合型具天然活性生物转化过程与血浆蛋白结合,摄取缓慢,肝脏内结合与血浆蛋白结合,摄取慢,肝脏内结合摄取迅速无需结合肝脏利用率62%70%95%肠道溶解完全溶解微酸环境下部分不可溶完全溶解肠道吸收小肠、结肠被动吸收小肠、结肠被动吸收回肠远端,主动吸收,生物利用度高结论:
TUDCA生物利用度更高,起效更迅速生物利用度更高,起效更迅速TUDCATUDCA通过与牛磺酸结合,比通过与牛磺酸结合,比UDCAUDCA更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。
更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。
TUDCA作用更快作用更快安全性的比较安全性的比较安全指标安全指标CDCAUDCATUDCA毒性试验(LD50)疏水肝毒性TUDCA(LD50)剂量是UDCA的近10倍溶血发生率高TUDCA溶血发生率是UDCA的1/31/4胃粘膜损伤高发,严重较少无损伤石胆酸浓度(疏水毒性)明显增高增高无变化脱氧胆酸浓度(疏水毒性)增高增高无变化肝脏转氨酶增高减低明显减低效果为UDCA2倍结论:
TUDCA安全性明安全性明显优于前两代胆酸于前两代胆酸TUDCA亲水性更强亲水性更强TUDCATUDCA由由于于与与牛牛磺磺酸酸的的结结合合,它它比比UDCAUDCA和和它它的的代代谢谢物物甘甘氨熊去氧胆酸的亲水性高,毒性低。
氨熊去氧胆酸的亲水性高,毒性低。
对比项目TUDCAUDCA安全性毒性试验TUDCA安全高于UDCA近十倍TUDCA更安全更安全对比项目TUDCAUDCA安全性溶血率TUDCA发生率为UDCA的1/31/4TUDCA更安全更安全TUDCATUDCA浓度增高对红细胞溶血率更低浓度增高对红细胞溶血率更低对比项目TUDCAUDCA安全性胃粘膜损伤水溶性,不易损伤胃粘膜损伤胃粘膜TUDCA更安全更安全TUDCATUDCA对胃粘膜无损伤对胃粘膜无损伤胆石症疗效的比较胆石症疗效的比较疗效指标疗效指标CDCAUDCATUDCA胆石完全溶解率13%17%30%胆石部分溶解率35%37%40%胆石无变化/35.4%30%结石进一步钙化率/19.6%0%剂量(/天)250mg12粒250mg34粒250mg2粒疗程12个月12个月6个月结论:
TUDCA疗效明效明显优于前两代胆酸,于前两代胆酸,特特别是全溶率大幅度提高,是全溶率大幅度提高,疗程程缩短。
短。
应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验(93例)胆固醇结石溶解胆固醇结石溶解临床研究临床研究2428424037301750454035302520151050没有控制没有变化部分溶解完全溶解TUDCAUDCA结论:
TUDCA总有效率为70%,UDCA为54%应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验(93例)019.620181614121086420钙化发生率TUDCAUDCA结论:
TUDCA不会导致胆固醇结石钙化环%售价及经济性比较售价及经济性比较TUDCA与UDCA经济性比较v零售价:
约310330元v20粒/盒v日处方价:
3149.5元v成人:
口服,500-750mg/天。
(23粒)TUDCAUDCA胆固醇结石:
胆固醇结石:
2X250mg每天6个月34X250mg每天12个月每日处方价每日处方价31元4256元疗程价格疗程价格约约5580元元约约1512020160元元v结果表明:
1.TUDCA溶石途径最多,作用最溶石途径最多,作用最强强。
2.TUDCA生物利用度更高,起效更迅速。
生物利用度更高,起效更迅速。
3.TUDCA安全性明安全性明显优于前两代胆酸。
于前两代胆酸。
4.TUDCA疗效明效明显优于前两代胆酸,于前两代胆酸,特特别是全溶率大幅度提高,是全溶率大幅度提高,疗程程缩短。
短。
滔罗特的处方资料滔罗特的处方资料v通用名:
牛磺熊去氧胆酸胶囊v商品名:
滔罗特v英文名:
Taurolitev规格:
250mg/粒20粒/盒滔罗特的使用方法滔罗特的使用方法疾病剂量疗程溶解胆固醇结石,促进胆石排出,预防结石形成500mg/日(810mg/kg/日)6个月滔罗特的注意事项滔罗特的注意事项禁忌症:
禁忌症:
v对药物成分过敏者禁用v消化性溃疡活动期禁用v怀孕妇女禁用注意事项:
注意事项:
v频繁发作胆绞痛,胆道感染,影响胆汁酸肠肝循环的疾病患者慎用v避免与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇清除率的药物合用不良反应:
不良反应:
v本品推荐剂量范围内有良好耐受性,无明显不良反应滔罗特(滔罗特(TUDCA)第三代口服胆汁酸代表着分泌到胆汁中的UDCA的生理活性形式机理更先进、更安全、生物利用度更高、作用更快、疗效更好、更加经济是替代UDCA的最佳溶石治疗药物!
滔罗特滔罗特保肝篇保肝篇保护肝细胞,改善肝功能保护肝细胞,改善肝功能v降低胆汁酸毒性降低胆汁酸毒性增加胆汁酸的亲水性转化,降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸,减少其分泌和重吸收v降低血清胆红素降低血清胆红素增加胆管上皮的胆汁转运蛋白,降低胆红素TUDCA增加增加保护肝细胞,改善肝功能保护肝细胞,改善肝功能保护肝细胞,改善肝功能保护肝细胞,改善肝功能v抗细胞凋亡抗细胞凋亡牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)调节线粒体途径线粒体途径盐皮质激素受体(MR)糖皮质激素受体(GR)从而阻断细胞凋亡TUDCAToxicolPathol.2007;35(4):
495-516ToxicolPathol.2007;35(4):
495-516保护肝细胞,改善肝功能保护肝细胞,改善肝功能v保护肝细胞膜,降低肝细胞损伤导致的肝酶升高保护肝细胞膜,降低肝细胞损伤导致的肝酶升高调节细胞膜磷脂组成,从
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