软乳膏剂生产设备清洁验证方案文档格式.docx

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4.7.3表面微生物限度…………………………………………………………11

4.7.4清洁有效期（清洁后放置时间）的考察…………………………………11

5.验证实施…………………………………………………………………11

6.验证结果…………………………………………………………………11

7.验证周期…………………………………………………………………11

8.附件…………………………………………………………………………12

表1：

…………………………………………………………………13

表2：

…………………………………………………………………14

表3：

…………………………………………………………………15

表4：

…………………………………………………………………16

1.设备组概述：

公司激素类和非激素类两个软乳膏剂车间生产设备相同，均由真空乳化机、胶体磨、自动灌装封尾机组成。

真空乳化机用于软膏、乳膏的配制；

胶体磨用于个别主药的细化处理；

自动灌装封尾机用于膏体的灌装和封尾。

三种设备接触药品部位均是光滑不锈钢材质。

真空乳化机由三个夹套锅组成，内表光滑易洗，清洁方法为在线清洁；

胶体磨的加料斗和转子定子出料口为接触物料部位，不易拆洗，它的结构和工作原理有利于在线清洁，因此采用了在线清洗方式进行清洁；

自动灌装封尾机加料斗、注料阀、注料管嘴为接触物料部位，采用拆洗方式进行清洁，折（封）尾等其它部位采用在线清洁。

上述所有设备接触物料部位材质相当，清洁方法均采用在线清洁和拆洗相结合，使用相同的清洁剂。

同时这些设备服务于同一产品的不同生产阶段，任一设备清洁后前一产品的残留将在后一产品中累积影响。

因此，特将上述设备归为一组，对各清洁程序的清洁效果进行考察和验证，以保证清洁程序的有效性。

本次验证按照《药品生产质量管理规范（GMP）》2010年版要求，参照GMP指南及中国药典2010年版附录有关要求而进行。

1.1设备特性描述：

设备型号名称编号

所处房间

主要特性

制造厂家

RZS-200真空乳化机

A-RG-01

B14

三个光滑内表反应锅组成，生产能力200Kg/批。

无锡红旗日用化工机械厂

GF120CL自动灌装封尾机

A-RG-05

B18

加料斗、注料阀、下料管嘴全不锈钢材质，可拆洗。

60-120支/分。

上海贝思特包装机械有限公司

RZS500真空乳化机

A-RG-16

A15

光滑内表反应锅，生产能力500Kg/批。

JML-B100胶体磨

B-RG-06

全不锈钢，在线清洁。

处理细度：

3µ

m。

温州天富机械有限公司

QCGF60Z自动灌装封尾机

A-RG-02

A19

40-60支/分。

烟台创新制药机械有限公司

GZ100自动灌装封尾机

A-RG-04

A20

60-120瓶/分。

上海第一化工机械厂

1.2使用本组设备生产的产品特性：

使用该组设备生产的具体品种为：

复方醋酸地塞米松乳膏、咪康唑氯倍他索乳膏、复方酮康唑软膏、酞丁安乳膏、复方薄荷脑软膏、尿素维E乳膏。

产品特性详见下表：

序号

产品代号

产品名称

规格

批量

活性成分

关键工艺条件

1

0416、0417

复方醋酸地塞米松乳膏

10克/支

20克/支

225Kg

醋酸地塞米松、樟脑、薄荷脑

将水、油两相物料分别加热熔化后混合搅拌乳化制成水包油型（水溶性）乳膏基质后加入活性成份混合均匀，灌装在软管中。

乳化时的温度、搅拌速度及乳化时间是关键参数。

2

0418

咪康唑氯倍他索乳膏

咪康唑、丙酸氯倍他索

3

0419

复方酮康唑软膏

7g/瓶

450Kg

酮康唑、丙酸氯倍他索

4

0415

酞丁安乳膏

10g/支

90Kg

酞丁安

5

0422

尿素维E乳膏

180Kg

维生素E、尿互

6

0413、0414

复方薄荷脑软膏

28g/支

薄荷脑、樟脑、松节油、桉油、水杨甲酯

将活性成份和凡十林等油脂基质混合均匀制成膏体，灌入软管中。

搅拌时间和速度是关键参数。

2.验证目的：

通过外观检查、表面残留物化学检测以及表面微生物限度检查来考察软乳膏剂生产设备的清洁效果，验证清洁后的本组设备能满足生产工艺要求并不会对下一批产品造成污染，确认清洁程序的可操作性、科学性和有效性。

3.清洁程序、验证原理、验证人员及职责：

3.1待验证清洁程序：

详见下表。

设备名称

清洁程序名称及文件编码

真空乳化机

真空乳化装置清洁标准操作程序SOP-SC-2005-02

胶体磨

胶体磨清洁标准操作程序SOP-SC-2002-02

自动灌装封尾机

自动灌装封尾机清洁标准操作程序SOP-SC-2008-02

3.2验证原理：

本次验证采用棉签擦拭法取样，对清洁后设备内表面残留物进行取样目检、化学检测和微生物检测，将所得结果和可接受限度标准进行比较，如果检测结果均低于可接受的残留限度，证明该组设备的清洁程序是科学、有效和安全的。

3.3验证人员及职责：

验证小组成员

职责和工作内容

组长

王**

负责协助验证方案的起草，审核验证方案，组织协调验证工作的开展，完成验证报告。

组员

彭**

负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数据，完成验证总结。

徐**

负责验证监督实施工作。

负责完成验证项目的取样检验、收集和整理数据以及检验方法的验证工作。

杨**

负责验证实施过程中微生物限度的取样检验和结果报告

4.验证内容：

4.1检测对象（残留物活性成份）的选择与确定：

考虑本组设备生产的6个品种中所含各个活性成份的水中溶解性能、活性成份的安全量（NOEL），原则上选择水中溶解度低、安全量小的成份并具有一定的微量检测方法的成份作为检测对象。

经比较选择后，本方案确定水杨酸甲酯作为检测对象，详见下表：

清洁验证检测对象选择确认表

活性成份名称

水中溶解度

LD50（mg/Kg）

安全量（mg/70Kg体重）

醋酸地塞米松

不溶

3000

105

丙酸氯倍他索

硝酸咪康唑

5400

189

酮康唑

几乎不溶

618

22

1540

54

樟脑

极微溶

1310

46

薄荷脑

2000

70

水杨酸甲酯

360

13

桉油

2480

87

松节油

5760

202

维生素E

5000

175

尿素

易溶

14300

500

检测活性成份（检测对象）的选择和确定：

清洁剂水中的溶解性能：

上述12种成份除了尿素水中易外，其余均在水中溶解度极小。

安全量比较：

安全量最小的是水杨酸甲酯，其次为酮康唑，其余成份的安全性依次递增。

基质特性的比较：

水杨酸甲酯、桉油、松节油、樟脑、薄荷脑这5种成份为复方薄荷脑软膏中的成份，该软膏为油性基质，相较于其它品种的水性基质，油性基质及分布于油性基质内的上述成份更不易被清除。

根据上述分析，确定将水杨酸甲酯作为清洁验证的检测活性成份（即检测对象），在复方薄荷脑软膏生产结束完成清洁后进行效果验证，如证明有效，则据此推断对另外11个成份的去除也同样有效。

4.2验证所需仪器仪表、量具清单及校正情况：

本次验证所需仪器仪表计量器具应在验证实施前完成校验并在校验有效期内，校验情况应予确认。

详见附件表1。

4.3验证所需其它试验条件：

除上述计量器具外，本次验证尚需一定量的清洁剂、消毒剂、检测试剂试液、对照品等，这些材料应在验证实施前备妥。

详见下表：

验证所需清洁剂、消毒剂、试剂试液、对照品一览表

验证项目名称

软乳膏剂生产设备清洁验证

验证对象

相应设备清洁标准操作程序

名称

数量

准备方法

75%乙醇

药用

适量

车间配制

液体皂

日用

车间购置

三氯甲烷

色谱纯试剂

5瓶

QC购置

水杨酸甲酯对照品

对照品

5支

萘

分析纯

1瓶

4.4最差验证条件参数的选择与确定：

4.4.1生产结束至开始清洁的时间间隔（待清洁放置时间）：

设备在沾污了药膏之后，如果没有及时清洁，随着时间的延长，药膏将干燥、变硬，不利于清洁，药膏中微生物数量也将随着放置时间的延长而繁殖增加。

根据最差条件选择原则，本次验证时应在清洁程序规定的最长放置时间3小时后开始清洁，完成清洁后取样检测验证。

如果验证证明清洁是有效的，据此推断在3小时内的待清洁放置时间内进行同样的清洁操作后，清洁效果也是同样可靠的。

4.4.2批量、日服剂量：

验证主要考察生产复方薄荷脑软膏后的残留物对另外共机生产产品的影响。

根据最差条件原则，选择批量最小值、日服用剂量最大值作为最差验证条件参数。

最差验证条件参数选择确定表

验证项目名称：

生产产品名称

活性成份

批量（Kg）

最小单剂量（MSD）

最大日用量（MDD）

6000mg/日

（1克×

6次/日）

2000mg/日

2次/日）

2000mg/日

2次/日）

3000mg/日

3次/日）

维生素E、尿素

90Kg

水杨酸甲酯3.33mg

4000mg/日

4次/日）

参数确定

参数名称

选择原则

本案选定参数值

选最小值

MBS=90Kg

最大日用剂量（MDD）

选最大值

MDD=6000mg

设备总内表面积（A）

按实测值

RZ-200真空乳化机A1=18000cm2

GF120CL自动灌装封尾机A2=4000cm2

JML-B100胶体磨A3=2000cm2

A总=24000cm2

每个棉签取样面积

按GMP推荐值

25cm2

待清洁产品检测成份

MSD=3.33mg

4.4.3验证连续次数：

复方薄荷脑软膏连续生产三批，每批清洁后按本方案进行验证，共验证三个连续生产的清洁循环。

4.5取样计划：

4.5.1取样位置确定：

根据每台设备内表结构，确定最难清洗部位，作为取样点。

取样点及样品编号明细表

取样部位（取样点）

样品编号

化学样

微生物样

搅拌轴、浆叶

A1

B1

出料口内壁、下料斗颈部

A2

B2

料斗颈部、注料阀

A3

B3

注：

上述每台设备取样部位各取8支棉签，每支棉签擦拭25cm2，化学样（A）和微生物样（B）各含4支棉签100cm2。

4.5.2取样规程：

4.5.2.1取样工具：

普通棉签（15cm）若干、100ml容量瓶、锥形瓶若干，其中盛放微生物检测的锥形瓶应灭菌处理。

4.5.2.2取样操作：

在生产结束后，按各设备清洁程序换品种清洁要求进行清洁后，在上述确定的取样部位处用4支被三氯甲烷润湿的脱脂棉签擦拭，每支棉签擦拭25cm2，每台设备4支棉签共擦拭100cm2完成目测后将4支棉签头剪下，放入同一容量瓶中，密封送检作为化学残留检测样品。

另取4支被灭菌生理盐水润湿的脱脂棉签擦拭共100cm2完成目测后将4支棉签头剪下放入灭菌锥形瓶中作为微生物样品。

擦拭时将棉签头按在取样表面上，平稳缓慢向前擦拭并从一边移向另一边，覆盖完取样表面后再翻转棉签使用棉签另一面与前次擦拭方向垂直方向擦拭直至覆盖整个表面。

上述8支棉签擦拭区域不得重叠。

4.6检测项目及方法：

4.6.1目测检查：

在完成清洁后，直接目检设备内表面。

然后再对擦拭后的每支棉签立即进行目测。

4.6.2水杨酸甲酯残留量检测：

气相色谱法（中国药典2010年版二部附录）。

色谱条件与系统适用性试验以聚乙二醇20M为固定相，涂布浓度为10%，柱温为程序升温：

135℃，保持12分钟；

30℃/min；

210℃，保持9分钟。

内标溶液的制备：

精密称取萘适量，加三氯甲烷溶解并制成浓度为2mg/ml的溶液，摇匀，作为内标溶液。

对照品溶液的制备：

取水杨酸甲酯对照品约3.3mg，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解稀释定容至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

校正因子的测定：

精密量取对照品溶液5ml和内标溶液1ml至10ml的量瓶中，加三氯甲烷溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取5微升，注入气相色谱仪，记录色谱图，计算校正因子。

样品测定法：

在保留了4个棉签头的容量瓶中，加三氯甲烷适量超声10分钟，用三氯甲烷定容至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5ml和内标溶液1ml置10ml量瓶中，加三氯甲烷使溶解并定容至刻度，摇匀，精密量取5微升，注入气相色谱仪，按内标法以峰面积计算，即得。

4.6.3微生物限度检测：

将保留了4个棉签头的无菌锥形瓶移至微生物限度检测室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，用无菌的除菌薄膜过滤后，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照排除棉签污染。

照微生物限度检查法（中国药典2010年版二部）测定，使用营养琼脂培养基，培养72小时，计算菌落总数，即得。

4.7可接受限度标准：

4.7.1目测检查限度：

设备表面光洁、无可见污物和前批残留物。

擦拭后的棉签无可见污迹。

4.7.2活性（化学）成份残留物限度：

4.7.2.1基于日治疗量计算的后一产品中允许含有的前一产品的限量（MACO）

MSD×

10000003.33×

1000000

MACO=—————————=————————=0.56mg/Kg

MDD×

SF6000×

1000

其中SF为安全因子，根据推荐，取制剂的SF值为1000，即允许存在前一产品最小单剂量的千分之一。

4.7.2.2单位面积设备表面残留物限度

MACO×

MBS0.56×

90

X=——————=—————=0.0021mg/cm2

A总24000

4.7.2.3结果计算：

为了安全起见，选择最差条件，即验证残留物的回收因子（RF）按最大值2计算，将实际测得的样品残留量测定值（RP）和取样面积（AP）按以下公式进行修正计算，如果每个样品的修正值（X）均小于限度标准，则判定清洁效果合格。

RP×

RFRP×

2RP×

X=———=————=————mg/cm2

APAP100

4.7.3表面微生物限度：

参照D级洁净区表面微生物限度标准，确定清洁后可接受的微生物限度为≦100cfu/100cm2。

4.7.4清洁效期（清洁后放置时间）的考察：

清洁干燥后在车间净化空气系统运行情况下放置4天，每天直接目测检查和使用棉签擦拭后对棉签进行目测检查，均应符合目测检查限度标准。

每天擦拭的部位应有所不同。

由此验证最长有效期内的设备洁净度。

将目测检查结果记录于附件表3中。

5.验证实施：

在复方薄荷脑软膏生产结束设备待清洁放置3小时后，操作人员按清洁标准操作程序执行清洁，记录清洁过程。

清洁结束后，按取样计划取样、检测，将取样和检测结果记录于附件表1、表2、表3中。

6.验证结论判定：

通过上述验证和数据分析，当验证设备的所有样品的目检、化学残留物、微生物限度均在可接受限度标准内时，判定该次清洁效果合格，当连续三个清洁循环的清洁效果均合格时，判定本组设备的清洁验证结果合格，说明制定的清洁程序可靠，作出结论，提交验证报告。

7.验证周期：

根据验证结果提出验证周期建议。

8.附件：

验证所需计量器具及校验情况确认表

清洁验证取样记录；

清洁验证检测结果记录；

清洁效期考察检查记录。

表1：

验证所需计量器具清单及校验情况确认表

计量器具名称

规格型号

校验请况确认

器具编号

校验结果

校验证书编号

校验有效期

气相色谱仪

电子天平

确认人：

年月日

表2：

清洁验证取样记录

产品批号

设备及取样位置

取样要求

取样人及取样日期

真空乳化机搅拌轴、浆叶

化学样棉签湿润介质：

甲醇；

微生物样棉签湿润介质：

无菌生理盐水；

每支棉签擦拭25cm2，每个样4支棉签；

每支棉签擦拭区域不得重叠。

胶体磨出料口内壁、下料斗颈部

自动灌装封尾机料斗颈部、注料阀

表3：

清洁验证检测结果记录

验证项目：

产品名称：

产品批号：

检测项目

检测结果

设备表面直接目测

化学残留

微生物限度

棉签擦拭样品目测

残留量

第1支

第2支

第3支

第4支

RP

X

可接受限度

无可见污物和残留物。

无可见污迹

X≦0.0021mg/cm2

≦100cfu/100cm2

样品编号

／

目测结果合格打“√”，不合格打“×

”。

表4：

清洁效期考察检查记录

设备名称：

限度标准

直接目测

表面光洁、无可见污物和前批残留物

棉签样品目测

效期内

检查结果

第一天

目测

棉签

第二天

第三天

第四天