药物毒理学考试复习要点Word文件下载.docx
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6、毒物(poison)是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质,是法规管理的名词。
二、损害作用与非损害作用
1、损害作用(adverseeffect)指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害,或降低对外界环境应激的反应能力。
2、非损害作用(non-adverseeffect)机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内,机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。
三、毒效应谱spectrumoftoxiceffects
①机体对外源化学物的负荷增加
②意义不明的生理和生化改变
③亚临床改变
④临床中毒
⑤死亡
毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。
(一)毒作用分类
①速发与迟发性毒作用ImmediateversusDelayedToxicity;
②局部与全身毒作用LocalversusSystemicToxicity;
③可逆与不可逆作用ReversibleversusIrreversibleToxicEffects;
④超敏反应hypersensitivity,AllergicReactions;
⑤特异体质反应IdiosyncraticReactions。
(二)选择性毒性、靶器官和高危险人群
1、选择性毒性(selectivetoxicity)一般指物种之间的毒性差异。
现认为是毒作用的普遍特点,可发生在物种之间、个体内器官或系统之间(易感器官为靶器官)和群体内个体之间(易感人群为高危险人群)。
2、靶器官TargetOrgan:
外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。
毒效应的强弱,主要取决于毒物在靶器官中的浓度。
成为靶器官的原因:
①器官在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官;
②该器官的血液供应;
③具有特殊的摄入系统;
④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡;
⑤存在特殊的酶或生化途径;
⑥毒物与特殊的生物大分子结合;
⑦对损伤的修复能力;
⑧对特异性损伤的易感性。
3、高危险人群highriskgroup易受环境因素损害的那部分易感人群
个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成:
①暴露于环境有害因子;
②发生暴露特定的时间;
③个体对该环境有害因子的易感性。
个人易感性的生物学基础:
①年龄
②性别
③遗传因素:
遗传多态性
④营养及膳食情况
⑤疾病状况
⑥其它:
有些因素使人体暴露污染物的机会增多。
适应和耐受对个体易感性也有重要的作用。
(三)生物学标志
1、生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后,对该外源化学物或其生物学后果的测定指标,可分为暴露生物学标志(biomarkerofexposure);
效应生物学标志(biomarkerofeffect);
易感生物学标志(biomarkerofsusceptibility)
四、剂量和剂量-反应关系
(一)剂量和暴露特征
1、暴露剂量(exposuredose)
给予剂量(administereddose):
又称潜在剂量(potentialdose)是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。
应用剂量(applieddose):
是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。
2、内剂量(internaldose):
又称吸收剂量(absorbeddose)是指已被吸收进入体内的量。
3、靶器官剂量(targetorgandose)也称为送达剂量(delivereddose)和生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)。
4、接触期限
急性毒性试验24小时内一次或多次染毒
亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒
亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒
慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒
(二)剂量-反应关系和量反应、质反应
1、剂量-效应关系(dose-effectrelationship)或剂量-反应关系(dose-responserelationship):
以剂量为横坐标,以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标,绘制散点图,可得出剂量-效应曲线和剂量-反应曲线。
量反应的量-效曲线提示了毒物的最大效能;
质反应的量-效曲线提示群体对毒物反应的差异
2、研究剂量-反应关系的意义:
(1)确认该效应是该化学物的毒效应;
(2)确定所研究群体的平均(中位数)反应和易感性范围,预计易感人群发生反应的剂量;
(3)曲线斜率给出了有效剂量范围内随剂量增加,受影响对象比例的变化;
(4)曲线左侧的形状特殊可能表示存在一定比例的极易感亚人群,提示可能对所研究化学物存在遗传性的易感性增加;
(5)类似条件下,可能定量比较不同化学物对特定终点反应的平均值和范围;
(6)可能得到NOAEL,也可得到基准剂量。
(三)效应和反应
1、效应(effect)是量反应(gradualresponse),表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
此种变化的程度用计量单位来表示。
2、反应(response)是质反应(quantalresponse),指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值表示,如死亡率、肿瘤发生率等。
其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。
五、毒性参数和安全限值
1、毒性的描述方法:
比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度;
比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量。
2、毒性参数:
毒性上限参数(在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数);
毒性下限参数(观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量)
3、致死剂量或浓度:
指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度,通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。
①绝对致死剂量/浓度absolutelethaldoseorconcentration,LD100/LC100
②半数致死剂量/浓度medianlethaldoseorconcentration,LD50/LC50指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
半数致死浓度LC50,即能使一组实验动物在经呼吸道暴露外源化学物一定时间(一般固定为2或4小时)后,死亡50%所需的浓度(mg/m3)。
半数耐受限量mediantolerancelimit,TLm表示一种外源化学物对某种水生生物的急性毒性,即一群水生生物(如鱼类)中50%个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L),一般用TLm48表示。
③最小致死剂量/浓度minimallethaldoseorconcentration,MLD,LD01/MLC,LC01
④最大非致死剂量/浓度maximumnon-lethaldoseorconcentrationLD0或LC0
4观察到有害作用的最低水平lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质引起机体(人或实验动物)某种有害作用的最低剂量或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。
5.未观察到有害作用水平noobservedadverseeffectlevel,NOAEL
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种外源化学物不引起机体(人或实验动物)可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
机体(人或实验动物)在形态、功能、生长、发育或寿命改变可能检测到,但被判断为非损害作用。
LOAEL或NOAEL是评价外源化学物毒作用与制订安全限值的重要依据。
6、观察到作用的最低水平lowestobservedeffectlevel,LOEL
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当的对照机体比较,一种物质引起机体某种非有害作用作用(如治疗作用)的最低剂量或浓度。
7.未观察到作用水平noobservedeffectlevel,NOEL
在规定的暴露条件下,通过实验和观察,与适当的对照机体比较,一种物质不引起机体任何作用(有害作用或非有害作用)的最高剂量或浓度。
8、阈值(Threshold):
一种物质使机体(人或实验动物)开始发生效应的剂量或浓度,即低于阈值时效应不发生,而达到阈值时效应将发生。
一种化学物对每种效应(有害作用和非有害作用)都可分别有一个阈值。
对某种效应,对易感性不同的个体可有不同的阈值。
同一个体对某种效应的阈值也可随时间而改变。
有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间,非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间。
目前,一般认为,外源化学物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的(非零阈值),而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系是否存在阈值尚没有定论,通常认为是无阈值(零阈值)。
9、安全限值safetylimitvalue:
动物试验外推到人通常有三种基本的方法:
利用不确定系数/安全系数Uncertainfactors,UF,safetyfactor,SF;
利用药动学外推;
利用数学模型。
10、对毒效应有阈值的化学物:
制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。
每日容许摄人量(acceptabledailyintake,ADI);
可耐受摄入量(tolerableintake,TI);
参考剂量/浓度(referencedose,RfD/RfC);
最高容许浓度(maximalallowableconcentration,MAC)。
11、对毒效应无可确定阈值的化学物:
遗传毒性致癌物和致突变物
实际安全剂量(virtualsafetydose,VSD)
化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6,即100万人中癌症超额发生低于1人。
12、各种毒性参数和安全限值的剂量轴
低
高
──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→
安全限值NOAEL阈LOAELNOAEL阈LOAELLD0MLDLD50LD100
或VSD└────┘└────┘LD01
慢性急性
13、剂量-反应关系比较
(1)药物的治疗指数和安全范围:
①治疗指数(Therapeuticindex,TI)TI=LD50/ED50
一般由动物实验中获得,无法求得在人体的TI。
有认为新药TI大于5时,可优先考虑进行下一步临床前实验研究。
②药物的安全范围(marginofsafety,MOS)MOS即最小致死剂量LD01与药效ED99的比值,MOS=LD01/ED99。
这种定量比较主要用于单次给药,不能用于多次重复给以的药物或无有益作用的化学物。
14、安全范围和暴露范围
(1)暴露范围(marginofexposure,MOE)作为衡量人群“暴露量”估计值与动物实验中获得的NOAEL差异大小的指标。
MOE=NOAEL/人群暴露量。
MOE大,发生有害作用危险性小。
(2)安全范围(marginofsafety,MOS)是人群“暴露量”估计值与安全限值差异大小的指标。
MOS=人群暴露量/安全限值。
安全限值可以是RfD等。
MOS大,发生有害作用危险性大。
15、安全范围、暴露范围和毒作用带(范围)的关系
低──┼────┼────────┼───────┼─────┼─→高
安全限值人群“暴露量”NOAELNOAELLD50或VSD估计值慢性急性
└────┘└───────┘└──────┘└────┘
安全范围暴露范围慢性毒作用范围急性毒作用范围
第一章绪论
一、名词解释
1.现代毒理学:
指研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价/危险性分析的一门科学。
2.描述毒理学:
指采用实验动物进行适当的毒性试验,可获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息,以期为安全性评价和危险度管理提供信息。
3.机制毒理学:
是毒理学的一个分支,主要研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制,为人类提供化学物相关的有害作用信息,为危险度评价提供基础资料。
4.管理毒理学:
指根据描述毒理学和机制毒理学的研究资料进行科学决策,协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学物、药物、食品等进入市场足够安全,达到保护人体健康的目的。
二、选择题
1.经典的毒理学研究对象是D
A.核素B.细菌C.病毒D.各种化学物质
2.目前常用的化学物质有E
A.500万种B.300万种C.100万种D.10万种E.6~7万种
3.卫生毒理学研究的任务是E
A.中毒机理B.外来化合物进入机体的途径及生物转运,转化过程
C.对外来化合物进行安全性评价D.制定有关卫生标准和管理方案
E.以上都是
4.毒物是E
A.对大鼠经口LD50>500gm/kg体重的物质
B.凡引起机体功能或器质性损害的物质
C.具有致突变性的物质
D.具有致癌作用的物质
E.在一定条件下,较小剂量即能对机体发生损害作用的物质
5.卫生毒理学和毒理学的主要区别是C
A.毒理学相当于总论,而卫生毒理学是个论
B.卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同
C.卫生毒理学属于预防医学的范围,毒理学属于边缘学科
D.卫生毒理学是毒理学的一个分支,毒理学是法医毒理学的分支
E.卫生毒理学研究的范围越来越小,毒理学研究的范围越来越大
6.外源化学物的概念D
A.存在于人类生活和外界环境中B.与人类接触并进入机体
C.具有生物活性,并有损害作用D.以上都是
7.被称为现代毒理学奠基人的是__A___
A.OrfilaB.MagendieC.BernardD.BrownE.Fraser
8.毒理学是研究外源化学物对机体的___D___
A.有益作用B.营养作用C.治疗作用D.有害作用E.以上都是
9.ToxicologymaybedefinedasthestudyofC
A.thedegradationofbiologicalwarfareagents.
B.thecostoftoxicitytesting.
C.theadverseeffectsofchemicalsonlivingsystems.
D.theregulationofchemicalsinthehome.
10.WhichofthefollowingdefinitionsisNOTcorrect?
D
A.Toxicologyisthestudyoftheadverseeffectsofchemicalsonlivingsystems.
B.Environmentaltoxicologyevaluatesthemovementoftoxicantsthroughthebiophase,aswellastoxicanteffectsonlivingsystems.
C.Teratogenesisistheprocessofmalformationsandbirthdefectsthatmaybeinducedbytoxicants.
D.Mutagenesisistheprocessofaberrantcellgrowthanddivision.
三、简答题
1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的?
答案要点:
(1)毒理学任务是研究外源化学物对生物体损害作用,目的是从各方面研究外源化学物的毒性,认识化学物的损害作用。
(2)现代毒理学的任务是深入研究外源化学物对机体的损害作用及机制,同时评价相应的危险度。
现代毒理学目的是研究所有外源因素(如化学、物理和生物因素)对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析。
(3)卫生毒理学的任务是研究机体与外来化合物相互作用的规律即中毒机理,对外来化合物进行安全性评价,为制订有关卫生标准和管理方案提供科学依据。
卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件,阐明剂量-效应(反应)关系,为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
2.毒理学的研究方法有哪些?
毒理学研究方法主要包括体内试验(也称为整体动物试验)、体外试验、人体观察和流行病学研究。
3.描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学研究内容及相互关系
(1)描述毒理学主要是采用实验动物进行适当的毒性试验,获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险信息的学科,为化学物的毒作用机制提供重要线索,通过形成假设为发展机制毒理学做出贡献;
机制毒理学是主要研究外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制,为人类提供化学物相关的有害作用信息,为危险度评价提供基础资料;
管理毒理学是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策,协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学物、药物、食品等进入市场足够安全,达到保护人体健康的目的。
(2)描述毒理学主要是为机制毒理学提供相应的初级资料,判断外源化学物是否具有毒性及毒性表现,当通过描述毒理学了解化学物的毒性之后再针对相应的表现研究可能的作用机制以确定毒物的作用过程,管理毒理学根据机制毒理学提供的信息,指定相应的防治措施。
因此三者具有均为毒理学不可或缺的部分,形成完整的统一体。
第二章毒理学基本概念
1.毒物:
指在一定的接触条件下,较低剂量即可导致机体损伤的物质。
2.Biomarker:
生物学标志,是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。
可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。
3.Hypersensibility:
超敏反应,是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
4.靶器官:
指外源化学物直接发挥毒作用的器官。
5.毒性:
是指化学物引起有害作用的固有能力。
6.阈剂量:
为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度,即低于阈值时不发生,而达到阈值时效应将发生。
7.剂量-反应关系:
随着外源化学物的剂量增加,对机体的毒效应的程度增加,或出现某种效应的个体在群体中所占的比例增加。
8.危险度:
指在特定条件下,因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病,甚至死亡的预期概率。
9.安全性:
在规定条件下,化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。
10.急性毒作用带:
为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。
1.毒物是D
A.对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质
B.凡引起机体功能或器质性损害的物质
C.具有致癌作用的物质
D.在一定条件下,较小剂量即能对机体发生损害作用的物质
2.对于毒作用带描述,下述哪一项是错误的C
A.半数致死剂量与急性阈值的比值为急性毒作用带
B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带
C.急性毒作用带值大,引起死亡的危险性大
D.慢性毒作用带值大,发生慢性中毒的危险性大
3.毒性的上限指标有B
A.绝对致死量,最大耐受量,最大无作用计量,最小致死量
B.绝对致死量,最大耐受量,半数致死量,最小致死量
C.绝对致死量,最大无作用计量,阈计量,半数耐受计量
D.绝对致死量,阈计量,最大耐受量,最小致死量
4.最敏感的致死剂量指标是C
A.绝对致死剂量
B.半数致死剂量
C.最小致死剂量
D.以上都是
5.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是D
A.绝对致死剂量(LD100)
B.最小致死剂量(LD01)
C.最大耐受剂量(LD0)
D.半数致死剂量(LD50)
6.对LD50描述错误的是D
A.指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量
B.是评价毒物急性毒性大小最重要的参数
C.是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准
D.毒物的急性毒性与LD50呈正比
7.对阈剂量描述错误的是D
A.指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量
B.与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量
C.长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量
D.毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量要低
8.机体组织细胞对毒作用反应特点不包括B
A.具有特异的靶器官和靶部位
B.病变性质相同
C.病变性质各有不同
D.病变程度存在剂量-效应关系
9.化学毒物与机体毒作用的剂量-反应(效应)关系最常见的曲线形式是D
A.直线型曲线
B.抛物线型曲线
C.对称S状曲线
D.非对称S状曲线
10.如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平,这些生物学标志称为A
A、接触性生物学标志物
B、效应性生物学标志物
C、易
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