抗菌药物临床试验技术指导原则Word文件下载.docx

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二、临床试验前提

（一）药学研究及非临床研究

在进行临床试验前，应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效学等），熟悉其药学特点、对代表菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。

（二）与药效学有关的微生物学研究

在进行临床试验前，必须全面了解研究药物对目标病原菌的体外和动物体内药效学有关的研究结果，同时要了解其实验方法和质量控制情况，分析实验结果及其对临床试验的价值。

1.抗菌谱

了解研究药物对需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌谱和抗菌活性，测定菌株中尚需包括不同菌属的标准菌株（ATCC）和已知耐药机制的分离菌株，研究药物对其他病原微生物（如立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等）的活性。

了解药物体外活性的测定过程，了解所测定细菌的种属、数量及临床意义，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的治疗相应适应证主流药物抗菌谱的比较情况，尤其是与同类药物中新药品种抗菌活性的比较情况。

在此基础上，熟悉其抗菌谱及抗菌作用特点。

2.作用机制

抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及疗效等有密切关系，要熟悉其作用机制及其影响因素等。

3.体外抗菌活性

3.1最低抑菌浓度

最低抑菌浓度（MIC）是评价抗菌药物有无抗菌作用的重要指标，包括MIC50及MIC90等。

其测定结果受多种因素影响，包括接种菌液浓度、培养基的化学组成和性质（固体或液体）、pH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、各种气体的分压力、湿度等）、血清蛋白等。

在开展临床试验前，依据研究药物对目标病原菌野生菌株体外抗菌活性（MIC分布）和动物药代动力学/药效学（PK/PD）资料，初步提出该药的微生物学折点，即流行病学折点的建议，供临床试验中参考。

在临床试验完成后，获取研究药物对临床结局为成功治愈或治疗失败患者病原菌MIC的分布情况，以及临床试验中PK/PD有关参数的研究结果，综合分析上述资料，并参考流行病学折点，提出该研究药物对目标病原菌临床折点参考值的初步建议，在申请生产时提交。

在上市后需在更广范围内继续累积临床和临床微生物学以及PK/PD资料，对初步制定的临床折点作进一步验证，必要时加以修改。

3.2最低杀菌浓度

最低杀菌浓度（MBC）是反映抗菌活性的重要指标，包括MBC50及MBC90，其体现了杀菌浓度与抑菌浓度间关系。

3.3杀菌曲线

杀菌曲线（time-killcurves）对于认识抗菌药物的抗菌特点有重要价值，从杀菌曲线可观察到抗菌药物对受试菌的杀菌速度，及其与药物浓度与时间的关系，区分药物属于抑菌剂、杀菌剂。

3.4亚抑菌浓度

亚抑菌浓度（subinhibitoryconcentration,SIC）对于分析药物的抗菌特点也有重要作用。

4.抗生素后效应

抗生素后效应（PAE）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义，其受试药物种类、药物浓度和微生物暴露于药物时间长短的影响。

了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，分析实验结果及其对临床试验的价值。

亚抑菌浓度下的抗生素后效应

亚抑菌浓度下的抗生素后效应（PA-SME）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义。

5．耐药性及其形成机制

细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要分析实验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响，等等。

6．联合抗菌作用

两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果，包括协同、相加、拮抗和无关作用，分析抗菌药物的联合抗菌作用有重要价值。

7．细胞内和亚细胞浓度

对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。

当目标病原菌被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一现象具有重要临床价值。

特别是对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。

8．动物体内抗菌活性

合适的感染动物模型实验结果可反映体内药效，并可用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原菌的清除、细胞内杀菌情况等。

对感染模型、感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间）、实验分组、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况，要有相应的了解，并分析其结果。

（三）其他相关要求

要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药物质量与非临床试验用药物质量以及上市后产品质量的一致性。

三、临床试验基本要求

在开展临床试验前，申请人要紧密结合立题目的，以安全有效性的确定及说明书撰写为基本要求，制定详细的临床试验计划和方案，并依据对阶段性研究结果的评估情况及时进行补充和完善。

为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全，在临床试验过程中要严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索目标适应证和给药方案，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物的特点。

抗菌药物临床试验的各项试验目的、解决的问题以及具体试验设计等都可能不尽相同，各项试验常会交叉进行。

早期临床试验的规模较小，侧重于探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、每日给药次数和治疗时间的优化，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据，其试验方案需要根据具体情况进行必要调整。

后期临床试验侧重于按照早期临床试验探索的目标适应证和给药方案，确证对拟纳入适应证的各个具体目标适应证的有效性和安全性，其试验方案有连续性。

本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。

（一）耐受性试验

1．目的及内容

耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为其后的各项试验提供相对安全的剂量范围。

2．设计要求

2.1单剂耐受性试验

2.1.1受试者

耐受性试验的受试者一般应为健康志愿者，男女各半。

老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女一般不宜作为受试者。

对于可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择合适的志愿者。

2.1.2剂量

2.1.2.1最低剂量

最低剂量有多种方法获得，包括根据动物“未见明显毒性反应剂量”（noobservedadverseeffectslevels,NOAELs）、用于人的预期常规治疗剂量的1/10（如果非临床研究结果表明药物是十分安全的，则最低剂量可为预期常规治疗剂量的1/5）、两种敏感动物的1/600LD50、两种敏感动物毒性剂量的1/60和两种动物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低剂量。

如选用NOAELs法，则需要由最适动物种属的NOAEL计算人体等效剂量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子（safetyfactor,SF），即可以得到人体最大推荐起始剂量（maximumrecommendedstartingdose,MRSD）。

安全因子值一般为10，可根据药物的具体特性进行调整。

在最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。

基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。

2.1.2.2最大剂量

最大剂量的确定并无明确规定，一般是根据非临床研究结果，参考同类药物的临床最大应用剂量而选择一个预期剂量，常常为敏感动物可逆性毒性剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。

当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良事件时，可以终止试验。

2.1.3分组

一般采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验设计，在最低剂量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和研究人员的经验确定。

对于毒性较小者可少设几个组；

对于作用较强、毒性较大者，则应缩小剂量间距多设几个组。

一般应至少设置5个剂量组，每组至少6～8人，低剂量组可酌情适当减少受试者人数。

各组中必须包括至少2名安慰剂受试者。

对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组，应考虑增加接受安慰剂的受试者例数，甚至可以采取与试验药物相同的例数。

2.1.4试验原则

耐受性试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的Ⅰ期临床试验研究室进行。

各剂量组按剂量由低向高逐个递增。

在前一剂量组给药结束，临床观察及实验室检查报告全部获得结果后，如未出现不能接受的不良事件时，方可进行下一个剂量组试验。

每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。

如在递增至设定的最大剂量时无受试者发生临床及实验室检查不能接受的任何不良事件时（包括无临床试验研究者或者临床不能接受的任何不良事件），则可结束耐受性试验。

如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能耐受的不良事件时，则应中止耐受性试验。

此时，前一组剂量即为最大耐受剂量。

2.1.5观察指标及观察时间

观察指标：

受试者的生命体征、临床症状/体征，同时测定12导联心电图以及血、尿常规、肝及肾功能等实验室检查。

此外，由于药物药理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊实验室检查与其他特殊检查，特别是针对不同动物种属的不同毒性表现以及动物所不能表现的在人体可能产生的毒性而需要考虑的各种观察指标。

观察时间：

受试前3日内观察上述全部项目，受试后观察时间根据给药途径而定，一般要求如下：

口服或肌注给药：

根据药物非临床研究结果、已有的试验结果和不同类别药物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并说明依据。

静脉给药：

增加给药结束时某时间段观察临床症状及体检，其他同口服给药。

特殊指标：

根据具体情况确定其观察时间，并需说明依据。

当出现临床不良事件或实验室检查指标异常等时，需追踪至该临床不良事件的症状和体征消失以及实验室检查指标等恢复至基线水平。

2.2多剂耐受性试验

在单剂耐受性试验结束并确认受试者的安全性后，才可进行多剂耐受性试验。

多剂耐受性试验的受试者选择、剂量确定、分组、试验原则、观察指标和观察时间等可参照单剂耐受性试验的要求，但应进行必要的修改，包括增加必要的检查项目，并说明依据。

多剂耐受性试验的剂量一般应包括临床拟推荐的最高剂量。

多剂量给药时间与给药次数应该根据药物特征、非临床研究结果以及将来临床使用对象等决定。

（二）药代动力学试验

药代动力学试验必须在国家药品监督管理机构认定的国家药物临床试验机构的Ⅰ期临床试验研究室进行。

药代动力学（PK）试验目的为阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和清除规律，为制订合理的临床方案提供依据。

抗菌药物的药代动力学试验内容及要求详见《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，但要更加关注抗菌药物的特点。

一般而言，健康志愿者的单次和多次给药的药代动力学试验、进食对口服制剂药代动力学的影响应首先进行，并应在开始探索性试验前予以完成。

物料平衡、药代动力学/药效学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标适应证患者的药代动力学试验、特殊人群的药代动力学试验、药物－药物相互作用研究、组织分布及穿透性研究可同时或随后陆续进行。

此外，在进行临床研究的病人群体中同时开展稀疏点采样的群体药代动力学（PPK）或群体药代动力学/药效学（PPK/PD）研究，探索影响药代动力学或药效学参数的因素，可为不同亚组的剂量选择、完善说明书内容提供重要的参考。

（三）药代动力学/药效学（PK/PD）研究

抗菌药物药代动力学（PK）研究所得到的药代动力学参数虽不能直接反映抗菌药物的抗菌作用，但可反映药物在特定部位的浓度变化和持续时间。

药效学（pharmacodynamics,PD）是研究药物的效力。

对抗菌药物而言，主要是指药物对病原菌的体外或体内的抑菌或杀菌活性。

抗菌药物PK/PD研究是将药物在大循环的浓度与时间、抗菌作用结合起来，可以得出剂量/浓度和特定给药方案下抗菌效果的时间过程。

通常情况下，大循环内的药物浓度与身体特定部位的浓度呈相关关系，而在特定部位的药物浓度（通常为游离药物浓度）与药物疗效直接相关。

抗菌药物根据其PK/PD原理可以分为浓度依赖性（concentration-dependent）药物和时间依赖性（time-dependent）药物，前者如喹诺酮类抗菌药物，后者如-内酰胺类抗生素。

对于浓度依赖性抗菌药物，浓度越高杀菌效果越强、越不易产生耐药，因此，AUC/MIC和/或Cmax/MIC是反映药物疗效的主要指标；

对于时间依赖性抗菌药物，抗菌效果与药物浓度维持在MIC以上的时间有关，因此，％T＞MIC是反映药物疗效的主要指标。

PK/PD研究方法应根据不同药物的特点而选择。

临床阶段的PK/PD研究可以使用来自目标适应症群体的PK数据，结合非临床PK/PD等方面的研究结果，可以明确抗菌药物的作用模式（时间依赖还是浓度依赖）、探索抗菌药物PK/PD参数与其体内疗效的相关性、确定PK/PD靶值，为临床试验中制订合理的给药方案和临床折点的确定提供参考依据。

（四）探索和确证性临床试验

临床试验的目的是探索并确证药物对目标适应证患者的疗效和安全性，评价患者的受益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。

探索性试验对剂量的探索采用不同剂量设计以初步评价药物剂量-效应关系，对目标适应证的探索采用平行剂量-效应设计以确定药物对目标适应证的剂量-效应关系。

探索性试验应根据具体的目的，充分考虑药物特点、剂型、疾病状态及人群差异等因素，采用灵活可变的多种方法进行设计并对数据进行分析，包括随机盲法对照试验。

探索性试验要有足够的样本量。

此阶段开展临床PK/PD研究对于早期探索目标适应证和给药方案的确定等具有重要价值。

确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验。

任何涉及药物安全有效性的每一个关键性的问题都需要通过确证性试验予以充分的回答。

2．细菌实验室检查要求

细菌实验室检查对于感染性疾病的病原学诊断、细菌的鉴别及分析、微生物学疗效的评价等具有极其重要的意义，对培养方法的选择、细菌的鉴定和病原菌敏感性的检测等相关信息均需要在试验方案中予以明确体现。

抗菌药物临床试验中对细菌实验室检查有严格要求，包括实验室资质、实验程序及内容等方面。

2.1实验室资质

实验室必须具有开展相关微生物学实验检查的实验设施，必须具有相应工作能力的人员，必须通过公认的资格认可。

实验室应当提供质量控制和质量保证程序以及标准操作规程以备审核。

多中心临床试验的各个中心的临床微生物实验室负责进行临床试验微生物标本的采集和运送，细菌培养、分离和鉴定，以及临床分离菌株的保存和运输。

多中心临床试验需设立中心临床微生物实验室。

该室一般设立在临床试验负责单位有资质的临床微生物实验室内，负责制定临床试验中统一的细菌学实验室检测要求和标准操作规程，并监督其实施情况；

接受各中心送交的临床分离菌并进行复核鉴定；

对全部临床分离菌进行最低抑菌浓度（MIC）及特殊耐药表型测定。

2.2实验程序

试验方案应当列出微生物学标本来源（种类）和采集时间、标本采集及运送、细菌培养分离和鉴定、药敏试验，以及临床分离菌的保存、运输和质量控制等的要求，具体如下：

2.2.1标本种类

包括合格的痰液、尿液、血液、病变部位抽取物、分泌液、脓液等。

2.2.2标本采集时间

方案中应当确定试验药物给药前（基线）和给药后治疗过程中访视时各次采集标本的时间。

2.2.3标本采集和运送

应根据不同的感染部位选用相应的标本采集方法，如呼吸道、泌尿道、皮肤粘膜等。

对于不易获取标本的部位或有正常菌群定植的部位的感染，应当制定统一的标本采取和感染病原菌判断的标准操作规程。

标本应当尽快运送到实验室，应当确定规范的保存条件和运送方法。

严格遵守临床标本采集和统一的临床微生物实验室操作程序，以保证质量。

2.2.4细菌分离鉴定

细菌应当常规分离鉴定到菌种水平。

细菌分离和鉴定方法及操作程序应符合规定要求，所使用的试剂等应符合试验要求。

2.2.5血清学诊断和直接免疫或分子检测方法

一般不推荐单纯血清学或免疫学方法进行病原诊断，但如需要采用血清学诊断和直接免疫或分子检测方法进行细菌分型或病原学诊断时，其灵敏度和特异性需要确认和验证。

2.2.6菌株的保存与运输

临床试验中分离的被认为属于病原菌的菌株应当选用相应的条件保存和运输。

2.2.7药物敏感性试验

药物敏感性试验操作应当标准化，应按相关规定进行试验，并应包括质控菌株。

试验方法应该与体外药效学试验方法相同。

药物敏感试验常用的测定方法如下：

2.2.7.1纸片法（K-B法）

纸片法的操作必须遵循标准化的指南，应制订并提交详细的方案，以mm为单位记录抑菌圈直径，同时提供标准菌株的测定结果。

2.2.7.2稀释法

应当按照标准的稀释步骤设定合适的药物稀释度范围。

整个稀释范围都应当测定，以便得到读数范围内（而不是读数范围外）的终点。

临床试验中应当测定所有收集到的病原菌的MIC值，计算MIC50和MIC90值等。

2.2.8菌种分组和特殊细菌分析

在评价细菌检测结果时，应采用以下的方法：

2.2.8.1按病原菌分类（革兰阳性和革兰阴性），并按菌种进行分析。

2.2.8.2对证实可能有独特耐药模式和/或耐药机制的细菌进行分析。

对细菌特定的属和种中的耐药菌分离株进行分析，包括对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌的分析；

对是否产β－内酰胺酶的细菌的分析；

对产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性菌的分析；

对青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎链球菌的分析；

对万古霉素敏感和不敏感（包括中介）的肠球菌的分析等。

2.2.9细菌耐药性

通过细菌菌种的鉴定、药物敏感试验等的描述来阐述细菌耐药性，对细菌未清除者，通过测定治疗前和治疗后同一分离菌的MIC进行分析。

同一株细菌MIC升高4倍或以上，均提示药敏情况有显著变化，应引起注意。

2.2.10质量控制标准

质量控制标准对于监测临床试验中体外药敏的重复性和准确性很重要，临床试验的微生物实验检查应建立相应的质量控制标准，检测程序应遵循标准要求。

3．临床试验设计

3.1试验设计及试验过程

3.1.1方案设计及描述

应在每一项临床试验前清晰地阐述试验的目的和目标，包括但不限于对药物、剂量、目标人群及试验目的等的说明。

应在试验前阐述临床和微生物学评价的主要内容。

3.1.2基本原则

3.1.2.1随机、盲法和对照

随机、盲法和对照是试验设计必须遵循的基本原则，并贯穿于临床试验的整个过程，具体规定见《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》等。

3.1.2.2样本量

为了确保试验对拟解决的问题得到可靠结果，每一个临床试验样本量应该足够大，并足以说明重要变量（如性别、年龄、种族、特殊人群等）的问题，且符合统计学的要求。

样本量主要根据试验的主要指标来确定，试验设计的检验类型、主要指标的性质、临床公认的有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等都对样本量产生影响。

确定的样本量及其具体确定方法、计算过程、各种统计量的估计值及其来源和依据等均应在方案中详细阐述。

样本量是可以调整的。

这种调整对于初步的或者建立在许多不确定信息基础上的临床试验尤为重要。

对数据进行期中分析，如结果与预期明显不符，则应适当地修订假设条件，重新确定样本量，并记录于报告中。

3.1.2.3多中心临床试验

抗菌药物多中心临床试验必须遵循一个共同制订的试验方案，各中心试验组和对照组例数的比例应与总样本的比例相同。

多中心临床试验所选择的承担单位数量并无明确规定，为保证及时获得数据，应结合药物和拟观察目标适应证的具体情况选择多个承担单位。

其关注点是，要通过对各个中心、各个研究者所可能产生潜在的偏倚进行评价，保证不同中心之间和中心内的数据再现性和一致性，保证数据不受各中心的治疗水平或研究者研究经验的影响。

一般情况下，应选择不同地区的至少3个中心进行临床试验。

各个中心承担的临床试验的例数没有明确的最低要求，每个中心应尽可能入选较多的患者。

对于一个特定的多中心试验，各中心入选病例数不应差别太大。

3.1.2.4试验数据管理

临床试验结果的价值有赖于对试验数据的管理，应当用适当的程序建立试验的数据库管理系统，使数据迅速、完整、无误地纳入，对数据进行审核，并保证数据库的保密性。

所有涉及数据库管理的各种方法和步骤都必须准确记录。

3.1.2.5期中数据分析

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