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肾脏疾病包括慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒和高血压晚期等引起的肾小球滤过功能减退,可使尿酸排泄减少,导致血尿酸浓度升高。
药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林和烟酸等,可竞争性抑制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。
另外,肾移植患者长期服用免疫抑制剂也可发生高尿酸血症,可能与免疫抑制剂抑制肾小管排泄尿酸有关。
临床表现
痛风多见于中年男性,女性仅占5%,主要是绝经后女性,痛风发生有年轻化趋势。
痛风的自然病程可分为四期,即无症状高尿酸血症期、急性期、间歇期、慢性期。
临床表现如下:
1.急性痛风性关节炎
多数患者发作前无明显征兆,或仅有疲乏、全身不适和关节刺痛等。
典型发作常于深夜因关节痛而惊醒,疼痛进行性加剧,在12小时左右达高峰,呈撕裂样、刀割样或咬噬样,难以忍受。
受累关节及周围组织红、肿、热、痛和功能受限。
多于数天或2周内自行缓解。
首次发作多侵犯单关节,大部分发生在第一跖趾关节,在以后的病程中,部分患者累及该部位。
其次为足背、足跟、踝、膝、腕和肘等关节,肩、髋、脊柱和颞颌等关节少受累,可同时累及多个关节,表现为多关节炎。
部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸和恶心等全身症状,可伴白细胞计数升高、红细胞沉降率增快和C反应蛋白增高等。
2.间歇发作期
痛风发作持续数天至数周后可自行缓解,一般无明显后遗症状,或遗留局部皮肤色素沉着、脱屑及刺痒等,以后进入无症状的间歇期,历时数月、数年或十余年后复发,多数患者1年内复发,越发越频,受累关节越来越多,症状持续时间越来越长。
受累关节一般从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展,出现指、腕和肘等关节受累,少数患者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节,也可累及关节周围滑囊、肌腱和腱鞘等部位,症状趋于不典型。
少数患者无间歇期,初次发病后呈慢性关节炎表现。
3.慢性痛风石病变期
皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸血症,大量单钠尿酸盐晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。
皮下痛风石发生的典型部位是耳郭,也常见于反复发作的关节周围及鹰嘴、跟腱和髌骨滑囊等部位。
外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物,皮肤表面菲薄,破溃后排出白色粉状或糊状物,经久不愈。
皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并存。
关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化和继发退行性改变等。
临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸形及功能障碍。
慢性期症状相对缓和,但也可有急性发作。
4.肾脏病变
(1)慢性尿酸盐肾病
尿酸盐晶体沉积于肾间质,导致慢性肾小管间质性肾炎。
临床表现为尿浓缩功能下降,出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型尿等。
晚期可致肾小球滤过功能下降,出现肾功能不全。
(2)尿酸性尿路结石
尿中尿酸浓度增高呈过饱和状态,在泌尿系统沉积并形成结石。
在痛风患者中的发生率在20%以上,且可能出现于痛风关节炎发生之前。
结石较小者呈砂砾状随尿排出,可无症状;
较大者可阻塞尿路,引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张和积水等。
(3)急性尿酸性肾病
血及尿中尿酸水平急骤升高,大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处,造成急性尿路梗阻。
临床表现为少尿、无尿,急性肾功能衰竭;
尿中可见大量尿酸晶体。
多由恶性肿瘤及其放化疗(即肿瘤溶解综合征)等继发原因引起。
检查
1.血尿酸测定
男性血尿酸值超过420umol/l(7mg/dl),女性超过360umol/l(6mg/dl)为高尿酸血症。
2.尿尿酸测定
低嘌呤饮食5天后,24小时尿尿酸排泄量>600mg为尿酸生成过多型(约占10%);
<300mg提示尿酸排泄减少型(约占90%)。
在正常饮食情况下,24小时尿尿酸排泄量以800mg进行区分,超过上述水平为尿酸生成增多。
这项检查对有痛风家族史、年龄较轻、血尿酸水平明显升高、伴肾结石的患者更为必要。
通过检测,可初步判定高尿酸血症的生化分型,有助于降尿酸药选择及判断尿路结石性质。
3.尿酸盐检查
偏振光显微镜下表现为负性双折光的针状或杆状的单钠尿酸盐晶体。
急性发作期,可见于关节滑液中白细胞内、外;
也可见于在痛风石的抽吸物中;
在发作间歇期,也可见于曾受累关节的滑液中。
4.影像学检查
急性发作期仅见受累关节周围非对称性软组织肿胀;
反复发作的间歇期可出现一些不典型的放射学改变;
慢性痛风石病变期可见单钠尿酸盐晶体沉积造成关节软骨下骨质破坏,出现偏心性圆形或卵圆形囊性变,甚至呈虫噬样、穿凿样缺损,边界较清,相邻的骨皮质可膨起或骨刺样翘起。
重者可使关节面破坏,造成关节半脱位或脱位,甚至病理性骨折;
也可破坏软骨,出现关节问隙狭窄及继发退行性改变和局部骨质疏松等。
5.影像学检查
超声可见受累关节的超声检查可发现关节积液、滑膜增生、关节软骨及骨质破坏、关节内或周围软组织的痛风石及钙质沉积等。
超声下出现肾髓质特别是锥体乳头部散在强回声光点,则提示尿酸盐肾病,也可发现X线下不显影的尿酸性尿路结石。
(痛风性关节炎超声特征:
双轨征)
对于病史较久者,X线平片可以出现受累关节穿凿样破坏。
对于非典型痛风患者,可以行双源CT检查以明确。
双能量痛风分析的基本原理
根据化合物在低kV(如80kV)和高kV(如140kV)X线束上的衰减差别来分离物质的化学成分。
通过应用这两种不同的能量水平,三种材料(即尿酸、钙和软组织)可以根据X射线束的不同吸收水平彼此精确区分。
下图绿色部分为尿酸盐沉积。
(双能量CT显示绿色为尿酸盐沉积)
6.其他实验室检查
尿酸盐肾病可有尿蛋白浓缩功能不良,尿比重1.008以下,最终可进展为氮质血症和尿毒症等。
诊断
患者突然反复发作的单个跖趾、跗跖、踝等关节红肿剧痛,可自行缓解及间歇期无症状者,应首先考虑到痛风性关节炎;
同时合并高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有效者可诊断为痛风;
滑液或滑膜活检发现尿酸盐结晶者即可确诊。
鉴别诊断
1.原发性痛风和继发性痛风的鉴别
继发性痛风有以下特点:
(1)青少年、女性、老年人多见;
(2)高尿酸血症程度较重;
(3)部分患者24小时尿尿酸排出增多;
(4)肾受累多见,甚至发生急性肾衰竭;
(5)痛风性关节炎症状往往较轻或不典型;
(6)可能有明确的相关用药史。
2.与其他关节病变的鉴别
(1)类风湿关节炎
一般以中年女性多见,好发于四肢的小关节,表现为对称性多关节炎,受累关节呈梭形肿胀,常伴晨僵,反复发作可引起关节畸形。
类风湿因子多阳性,但血尿酸不高。
X线片可见关节面粗糙和关节间隙狭窄,晚期可有关节面融合,但骨质穿凿样缺损不如痛风明显。
(2)化脓性关节炎和创伤性关节炎
创伤性关节炎一般都有关节外伤史,化脓性关节炎的关节囊液可培养出致病菌,两者的血尿酸均不高,关节滑液检查无尿酸盐结晶,外周血白细胞升高尤其中性粒细胞升高。
(3)关节周围蜂窝织炎
关节周围软组织明显红肿,畏寒和发热等全身症状突出,但关节疼痛往往不如痛风显著,周围血白细胞计数明显增高,血尿酸正常。
外周血白细胞升高尤其中性粒细胞升高。
(4)假性痛风
关节软骨矿化所致,多见于用甲状腺素进行替代治疗的老年人,女性较男性多见,膝关节为最常受累关节。
关节炎症状发作常无明显季节性,血尿酸正常。
关节滑液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石,X线片可见软骨成线状钙化,尚可有关节旁钙化。
部分患者可同时合并痛风,则有血尿酸浓度升高,关节滑液可见尿酸盐和焦磷酸钙两种结晶。
(5)银屑病关节炎
常累及远端的指(趾)间关节、掌指关节和跖趾关节,少数可累及脊柱和骶髂关节,表现为非对称性关节炎,可有晨僵。
约20%的患者可伴血尿酸增高,有时难以与痛风相区别。
X线片可见关节间隙增宽、骨质增生与破坏可同时存在,末节指远端呈铅笔尖或帽状。
3.与肾结石的鉴别
反复发作的肾结石要与原发性甲状旁腺功能亢进所致多发性结石鉴别。
后者有持续性骨痛、病理性骨折和手足搐搦,放射性核素骨扫描示全身骨代谢异常,甲状旁腺激素水平明显升高,可与痛风鉴别。
治疗
原发性痛风缺乏病因治疗,不能根治。
治疗痛风目的:
①迅速控制急性发作;
②预防复发;
③纠正高尿酸血症,预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害;
④手术剔除痛风石,对毁损关节进行矫形手术,提高生活质量。
1.一般治疗
低嘌呤低能量饮食,应基于个体化原则,建立合理的饮食习惯及良好的生活方式,限制高嘌呤动物性食物,控制能量及营养素供能比例,保持健康体重,配合规律降尿酸药物治疗,并定期监测随诊。
应避免食用肝脏和肾脏等动物内脏、贝类、牡蛎和龙虾等带甲壳的海产品及浓肉汤和肉汁等。
对于急性痛风发作、药物控制不佳或慢性痛风石性关节炎的患者,还应禁用含酒精饮料。
限制食用的食物
高嘌呤含量的动物性食品,如牛肉、羊肉、猪肉等。
鱼类食品。
含较多果糖和蔗糖的食品。
各种含酒精饮料,尤其是啤酒和蒸馏酒(白酒)。
总体饮酒量男性不宜超过2个酒精单位/日,女性不宜超过1个酒精单位/日(1个酒精单位约合14g纯酒精)。
1个酒精单位相当于ABV12%的红葡萄酒145mL、ABV3.5%的啤酒497mL或ABV40%的蒸馏酒43mL。
建议选择的食物
脱脂或低脂乳类及其制品,每日300ml。
蛋类,鸡蛋每日1个。
足量的新鲜蔬菜,每日应达到500g或更多。
鼓励摄入低GI的谷类食物。
充足饮水(包括茶水和咖啡等),每日至少2000mL。
体重管理
超重或肥胖的患者应缓慢减重达到并维持正常体重。
用体质指数(BMI)判定体重状况。
标准为:
BMI<18.5kg/m2为体重过低,18.5<
BMI<
24.0kg/m2为体重正常,24.0<
28.0kg/m2为超重,BMI≥28.0kg/m2为肥胖。
常见食物嘌呤含量
科学研究表明,忌口并不是痛风治疗的全部。
严格管住嘴通常也只能使尿酸降低20%左右,是不太可能单纯通过忌口就把尿酸降到目标值的。
如果饮食控制不能达标,则要开始药物治疗。
2.急性痛风性关节炎
卧床休息,抬高患肢,冷敷,疼痛缓解72小时后方可恢复活动。
尽早治疗,防止迁延不愈。
应及早、足量使用以下药物,见效后逐渐减停。
急性发作期不开始降尿酸治疗,已服用降尿酸药物者发作时不需停用,以免引起血尿酸波动,延长发作时间或引起转移性发作。
(1)非甾体类抗炎药(NSAIDs)
非甾体类抗炎药均可有效缓解急性痛风症状,为一线用药。
非选择性非甾体类抗炎药如吲哚美辛等常见不良反应为胃肠道症状,必要时可加用胃保护剂,活动性消化性溃疡禁用,伴肾功能不全者慎用。
选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂如塞来昔布胃肠道反应较少,但应注意其心血管系统的不良反应。
(2)秋水仙碱
是治疗急性发作的传统药物。
目前一般给予0.5mgtid剂量。
秋水仙碱不良反应较多,主要是胃肠道反应,也可引起骨髓抑制、肝损害、过敏和神经毒性等。
不良反应与剂量相关,肾功能不全者应减量使用。
(3)糖皮质激素
治疗急性痛风有明显疗效,通常用于不能耐受非甾体类抗炎药和秋水仙碱或肾功能不全者。
单关节或少关节的急性发作,可行关节腔抽液和注射长效糖皮质激素,以减少药物全身反应,但应除外合并感染。
对于多关节或严重急性发作可口服、肌肉注射、静脉使用中小剂量的糖皮质激素。
为避免停药后症状“反跳”,停药时可加用小剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药。
3.间歇期和慢性期
目的是长期有效控制血尿酸水平,防止痛风发作或溶解痛风石。
使用降尿酸药指征包括急性痛风复发、多关节受累、痛风石、慢性痛风石性关节炎或受累关节出现影像学改变、并发尿酸性肾石病等。
治疗目标是使血尿酸<6mg/dl,以减少或清除体内沉积的单钠尿酸盐晶体。
目前临床应用的降尿酸药主要有抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药,均应在急性发作终止至少2周后,从小剂量开始,逐渐加量。
根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终身维持。
仅在单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可合用2类降尿酸。
在开始使用降尿酸药物同时,服用低剂量秋水仙碱或非甾体类抗炎药至少1个月,以预防急性关节炎复发。
肾功能正常、24小时尿尿酸排泄量<3.75mmol者,可选用促尿酸排泄药,而肾功能减退或24小时尿尿酸排泄量>3.75mmol,应选择抑制尿酸合成药。
(1)抑制尿酸生成药
为黄嘌呤氧化酶抑制剂。
广泛用于原发性及继发性高尿酸血症,尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。
主要有别嘌醇和非布司他。
别嘌醇有发生过敏性反应的,严重者可导致剥脱性皮炎甚至危及生命。
因此,别嘌醇应从小剂量开始服用。
起始50mgqd,每周加量一次,直至100mgtid,服用4周复查血尿酸。
别嘌醇最大剂量可达600mg/d。
非布司他为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,和别嘌醇相比,严重过敏反应发生率极低,肝肾副作用小,一般起始量40mgqd,如果2周后尿酸不能达标,可加量至80mgqd。
(2)促尿酸排泄药
主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收,降低血尿酸。
主要用于肾功能正常,尿酸排泄减少型。
对于24小时尿尿酸排泄>3.57mmol或已有尿酸性结石者、或慢性尿酸盐肾病的患者、急性尿酸性肾病患者,不宜使用。
在用药期间,特别是开始用药数周内应碱化尿液并保持尿量。
①丙磺舒;
②苯磺唑酮;
③苯溴马隆。
(3)新型降尿酸药
国外一些新型降尿酸药物已用于临床或正在进行后期的临床观察。
(4)碱性药物
尿中的尿酸存在游离尿酸和尿酸盐2种形式,作为弱有机酸,尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐,利于肾脏排泄,减少尿酸沉积造成的肾脏损害。
痛风患者的尿pH值往往低于健康人,故在降尿酸治疗的同时应碱化尿液,特别是在开始服用促尿酸排泄药期间,应定期监测尿pH值,使之保持在6.5左右。
同时保持尿量,是预防和治疗痛风相关肾脏病变的必要措施。
4.肾脏病变的治疗
痛风相关的肾脏病变均是降尿酸药物治疗的指征,应选用别嘌醇,同时均应碱化尿液并保持尿量。
慢性尿酸盐肾病如需利尿时,避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及呋塞米等,其他处理同慢性肾炎。
对于尿酸性尿路结石,经过合理的降尿酸治疗,大部分可溶解或自行排出,体积大且固定者可行体外冲击碎石、内镜取石或开放手术取石。
对于急性尿酸性肾病急危重症,迅速有效地降低急骤升高的血尿酸,除别嘌醇外,也可使用尿酸酶,其他处理同急性肾衰竭。
预后
痛风的病因和发病机制较为清楚。
诊断并不困难。
预防和治疗有效,因此预后相对良好。
如果及早诊断并进行规范治疗,大多数痛风患者可正常工作生活。
慢性期病变经过治疗有一定的可逆性,皮下痛风石可缩小或消失,关节症状和功能可改善,相关的肾脏病变也可减轻、好转。
患者起病年龄小、有阳性家族史、血尿酸显著升高和痛风频发,提示预后较差。
伴发高血压、糖尿病或其他肾病者,发生肾功能不全的风险增加,甚至危及生命。
预防
对于无症状高尿酸血症患者,预防痛风发作以非药物治疗为主,主要包括饮食控制和戒酒,避免用使血尿酸升高的药物如利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平和普萘洛尔等。
饮食控制后血尿酸仍高于9mg/dl时,可用降尿酸药。
对于已发生过急性痛风性关节炎的间歇期患者,应预防痛风的再次发作,关键是通过饮食和药物治疗使血尿酸水平控制达标,此外应注意避免剧烈运动或损伤,控制体重,多饮水,长期碱化尿液等。
总结痛风防治知识比较容易记忆。
1.即有痛风石的痛风患者,建议把血尿酸降到300μmol/L以下。
有研究表明,在降尿酸治疗中,血尿酸水平降得越低,痛风石溶解越快。
此外,建议合并痛风肾脏损害患者也应以300μmol/L为最终降尿酸治疗目标值。
2.没有痛风石的痛风患者,建议把血尿酸值降到360μmol/L以下。
在门诊,经常有痛风患者会问,既然血尿酸的正常参考值上限是420μmol/L,为什么不是控制到正常值420μmol/L就可以了,而是要在360μmol/L以下呢?
因为血尿酸降至420μmol/L左右时,仅能减慢尿酸盐晶体持续沉积的速度,不能逆转病程。
把血尿酸控制在360μmol/L以下,就可以保持血尿酸在尿酸盐晶体的溶解度以下,促使已经存在或可能存在的尿酸盐晶体溶解。
因此,对于没有痛风石的痛风患者,应以360μmol/L为降尿酸的治疗目标。
3.鉴于性别差异,指南与教科书常将高尿酸血症的分开定义,将男性的阈值定为420umol/L,女性则为360umol/L。
4.根据诸多研究结果,指南推荐高尿酸血症者若合并心脑血管疾病,建议血尿酸超过480μmol/L,除了饮食控制外,需要降尿酸药物干预治疗。
5.无任何症状的高尿酸血症,指南推荐血尿酸超过540μmol/L,即需降尿酸药物干预治疗。
6.很多痛风患者会认为既然高尿酸对身体危害如此大,那尿酸就应该降得越低越好。
事实并非如此,尿酸并不是降得越低越好。
全世界大规模的流行病学研究发现,尿酸与大脑组织的退行性病变有关。
尿酸低于正常值,就可能引起老年性痴呆和多发性硬化症等疾病。
研究人员用五年,对英国的59204名痛风患者和238805名非痛风患者做了比较,这组人的平均年龄为65岁,他们的情况相似。
研究发现,痛风患者中有309个老年痴呆症病例,非痛风患者当中有1942个病例。
痛风患者得老年痴呆症的比例比另一组低24%。
我们在重视高尿酸危害的同时不能忽视其有益的方面,总之,适则有利,过则有弊,痛风患者降尿酸治疗一般血尿酸水平不低于180umol/L为宜。
7.既然部分高尿酸血症、痛风患者需降尿酸治疗,那么降尿酸的药要吃多久,可能目前没人可以确切回答这个问题。
门诊痛风患者经常会问这个问题,医生一般会回答“药需要长期吃一段时间”。
其实,医生也不知道对于每个人的“长期一段时间”到底是多久。
大家需要认识到:
痛风与高血压、糖尿病这些疾病都是慢性病,高血压有降压目标,糖尿病有降糖目标,痛风也有降尿酸目标。
以前教科书告诉我们,降尿酸治疗一旦开始,就需要终身维持,把血尿酸水平控制在达标水平。
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